Description

SWOT Analysis

Overview

La technologie déployée

Les indications ciblées

Les performances opérationnelles

Des perspectives prometteuses

Valorisation et opinion boursière

FINANCIAL DATA

Overview

Pherecydes Pharma est une société́ de biotechnologie qui évolue dans le domaine la phagothérapie, la mise au point de traitements à base de phages (ou bactériophages), des virus n'infectant que les bactéries. Les phages sont omniprésents, d'autant plus que le milieu est riche en bactéries. La découverte de l'activité des bactériophages date de la fin du 19ème siècle. Du fait de leurs propriétés étonnantes, les phages sont devenus des outils fondamentaux de recherche et d'étude en génétique moléculaire. En effet, chaque phage cible une espèce bactérienne précise pour y injecter son ADN, s’y reproduire, puis détruire la bactérie en libérant de nouveaux phages et répliquer cette opération jusqu’à la disparition des bactéries. Au travers de ce cycle, les phages ont un mode d’action unique qui se veut très ciblé (spécificité), rapide (moins de 45 min) et efficace (autorépétition jusqu’à la dernière bactérie).

Au-delà de la rechercher fondamentale, les bactériophages ont été utilisés pour combattre des infections bactériennes en France dès les années 1920, puis partout dans le monde. Mais dans la plupart des pays, leur commercialisation disparaît au début des années 1980, leur efficacité n'étant pas remise en question mais leur utilisation étant moins pratique que celle des antibiotiques, et demeurant assez empirique. L’emploi des médicaments bactériophagiques s'est cependant maintenu dans certains pays du bloc soviétique. On les utilise toujours couramment en Géorgie ou en Russie par exemple.

Depuis les années 2000, et la prise de conscience du phénomène d’antibiorésistance, la phagothérapie a fait l'objet d'un regain d'intérêt car elle présente une solution pour traiter les infections provoquées par ces souches bactériennes résistantes aux antibiotiques, soit en permettant d’éliminer la bactérie soit en l’affaiblissant suffisamment pour que le système immunitaire du patient ou les antibiotiques puissent en venir à bout. Par ailleurs, les phages étant actifs sur une espèce bactérienne en particulier, ils préservent la flore et le microbiote des personnes traitées. Les bactériophages constituent ainsi une piste sérieuse dans la découverte de traitements durables contre les infections bactériennes. Cette prise de conscience en matière de risques infectieux et la nécessité de trouver de nouvelles solutions pour les adresser ont été renforcées par la pandémie de Covid-19, au niveau individuel, national et international.

Pherecydes Pharma, créée en 2006, fait partie de ces sociétés qui ont relancé dès les années 2000 des travaux de recherche sur le recours aux phages pour traiter les infections, avec comme optique première, la mise au point de traitements pour adresser les infections les plus résistantes en santé humaine.

Après une dizaine d’années de collecte, d’analyse et de caractérisation pour constituer une banque de phages naturels, faire des recherches autour de la purification et de la multiplication des phages, de la possibilité de recourir à des organismes génétiquement modifiés (compliqué en matière de santé humaine en termes de réglementation notamment), ou à des cocktails de phages (difficulté de stabilité des formulations / réactions, projet PhagoBurn arrêté), le groupe s’est orienté dès 2017 vers une approche de phagothérapie de précision, consistant à traiter chaque patient en fonction de l’activité des phages sur la souche responsable de l’infection.

Le groupe a ainsi mis au point une technique qui permet de tester la sensibilité de la souche bactérienne d’un patient à plusieurs phages, le « Phagogramme », une analyse in-vitro de l’activité des phages sur la souche bactérienne collectée qui permet de ne retenir que les phages réellement actifs sur la bactérie en cause (marquage CE en tant que test de diagnostic in vitro obtenu en septembre 2022). Les phages sélectionnés ne ciblent pas seulement une espèce de bactérie, mais au sein de cette espèce, ils ciblent un sous-ensemble de souches. Cela permet d’assurer une efficacité maximale du traitement. Si le traitement visé est individualisé, les phages ciblés pour le traitement sont eux standardisés et sourcés au sein d’une collection resserrée. En effet, la société a sélectionné quelques phages par indication, ciblés sur la base des critères d’efficacité, de pureté et de capacité de production.

Depuis 2017, les équipes du groupe ont ainsi sélectionné une dizaine de phages parmi les milliers connus pour adresser les bactéries qui sont à l’origine d’une grande majorité des infections chez l’Homme, et qui pour certaines peuvent revêtir une forme grave, pour lesquels les praticiens se retrouvent en impasse thérapeutique, et qui peuvent conduire au décès du patient. La société vise, à date, les trois premiers types d’infections nosocomiales, à savoir : 1) le staphylococcus aureus (2 phages actifs sélectionnés) ; 2) les pseudomonas aeruginosa (4 phages sélectionnés) et 3) l’escherichia coli (4 phages sélectionnés).

Depuis mi-2020, la société a fait le choix d’externaliser le sourcing des phages sélectionnés dans la collection resserrée auprès d’un prestataire tchèque. Pherecydes met au point en interne les procédés et les méthodes analytiques nécessaires à la production à échelle industrielle des phages dans une optique de déployement de solutions efficaces, robustes et avec des investissements capitalistiques minimisés. Ce savoir-faire est ensuite transféré au sous-traitant, doté d’un site GMP - Good Manufacturing Practice, qui est ainsi en capacité de produire les phages nécessaires aux AAC et aux études cliniques à échelle internationale, mais aussi d’accompagner la montée en puissance future de la production avec la hausse à venir des besoins en phages, avec la multiplication des AAC et des études cliniques avec des cohortes de plus en plus importantes.

Du fait des pathologies adressées et du recul sur l’utilisation des phages en santé humaine (critères de non-toxicité et de tolérance établis), les phages sélectionnés par le groupe via le recours au Phagogramme ont pu rapidement être utilisés pour traiter des patients (plus d’une soixantaine à date) dans le cadre d’ATU (Autorisations Temporaires d’Utilisation) / ou AAC Autorisation d’Accès compassionnel (nouvelle dénomination des ATU depuis 2021) dans des indications variées, sans avoir encore mené les études cliniques à leur terme. Si les échantillons de patients ne sont pas suffisamment représentatifs et larges pour utiliser les données dans le cadre des étapes cliniques, les résultats obtenus ont permis d’orienter les programmes de recherche menés en propre.

Sur la base des résultats des AAC, en 2022, le groupe a ainsi lancé sa première étude clinique de phase I/II avec l’étude PhagoDAIR à destination des infections ostéoarticulaires sur prothèse causées par la bactérie staphylococcus aureus (1er patient inclus en juin 2022, une soixantaine de patients visés par l’étude, résultats prévus début 2024). Les dirigeants ont d’ores et déjà annoncé leur intention de mener leurs propres études de phase I/II dans trois autres indications : les endocardites infectieuses (infection de la paroi interne du cœur) causées par staphylococcus aureus (projet S2 2023), les infections urinaires causées par escherichia coli et les infections respiratoires consécutives à la ventilation assistée causées par pseudomonas aeruginosa (projets 2024).

Par ailleurs, dans le cadre de Programmes Hospitaliers de Recherche Clinique, d’autres recherches cliniques de phase I/II devraient être lancées en France pour lesquelles Pherecydes Pharma apporte son savoir-faire et sa technologie (Phagogramme opéré sur le site de Nantes et phages sourcés auprès du prestataire Tchèque) : PhagOS qui vise les infections ostéoarticulaires sur prothèse causées par staphylococcus aureus dont le promoteur est le CHU de Bordeaux (lancement S2 2023), PhagoPied qui vise les infections du pied diabétique causées par staphylococcus aureus dont le promoteur est le CHU de Nîmes (lancement S1 2023), et PyoPhaNeb qui vise les infections respiratoires causées par pseudomonas aeruginosa dont le promoteur est l’APHP (lancement 2024).

Au-delà des études cliniques, le groupe poursuit ses investissements dans la technologie : 1) en matière de phages : collecte / analyse / sélection pour compléter la couverture et mener une veille constante sur les 3 bactéries ciblées, et pour adresser d’autres bactéries pour lesquelles les praticiens se retrouvent en impasse thérapeutique (bactéries antibio-résistantes), qui concernent les indications déjà ciblées ou des domaines complémentaires, et qui pourraient être traitées par le recours à la phagothérapie ; et 2) en matière de phagothérapie de précision avec l’objectif de mise au point d’un Phagogramme nouvelle génération dans le cadre du projet PhagECOLI mené en partenariat avec le CEA (projet 2022-2024), plus rapide, automatisé et scalable (financement de 2 M€ de la part de BPI) ; et 3/ dans des secteurs connexes comme les endolysines qui sont des protéines libérées par les phages, qui ont des mécanismes d’actions différents, ce qui pourrait permettre, à terme, d’adresser d’autres segments de marché .

Compte tenu de l’avancée des programmes de recherche, la société n’a pas encore à date enregistré de CA. Les revenus sont essentiellement issus des subventions et des crédits d’impôt (environ 1,2 M€ par an). Du fait de la diversification des indications conduisant à une hausse des dépenses de recherche d’une part, et du renforcement des équipes et de la structuration du management à partir de 2021 d’autre part, les pertes opérationnelles se sont creusées depuis 2017 pour atteindre -4,3 M€ en 2021 (x2). A ces pertes opérationnelles s’ajoutent les investissements dans les programmes de recherche (part capitalisée des dépenses de R&D), de l’ordre de 2 à 3 M€ par an, conduisant à la génération un FCF négatif de -5 M€ en moyenne au cours des 3 dernières années, et à la nécessité de trouver des financements extérieurs.

Hormis un financement obtenu auprès de la BPI en 2022 (PGE de 2 M€), la société a essentiellement eu recours à des augmentations de capital pour financer ses besoins. Depuis sa création la société a ainsi levé 27 M€ en capital, avec le soutien d’investisseurs institutionnels entrés au capital dès 2017 au moment de la première levée de fonds significative (6,4 M€), et qui ont suivi, pour la plupart, les opérations de 2019 et 2020 (4,5 M€) et l’introduction en Bourse de 2021 (8,3 M€ à 6 € par action), et la dernière opération en capital réalisée en septembre 2022 (3,1 M€ à 2,32 € par action). Les principaux actionnaires sont ainsi des fonds d’investissement : Elaia Capital avec 20,8% des titres, suivi par Ace Management à 19,3% et Go Capital avec 14,2%, les autres investisseurs ayant des participations en-deçà de 10%.

Grâce à ces 30 M€ de financements extérieurs, le groupe a développé des technologies et un savoir-faire, qui permettent aux dirigeants d’avoir comme ambition à 5 ans de mettre au point les premiers traitements de précision en phagothérapie, qui resteront probablement associés à l’antibiothérapie ou à d’autres traitements médicamenteux, mais qui offriront des solutions à des patients actuellement en impasse thérapeutique.

A plus court terme, grâce à l’état actuel des développements, les dirigeants visent la commercialisation de produits et solutions, sous la forme de licensing de technologie et de savoir-faire, ce qui pourrait générer des revenus de type up-front, milestones, ou royalties.dans plusieurs domaines : 1/ hors santé humaine, comme en santé animale, dans l’agroalimentaire ou encore dans la cosmétique  ; 2/ dans des secteurs connexes, ou dans des indications qui n’auraient pas nécessairement fait l’objet de développements propres (microbiome). Le groupe pourrait également établir des partenariats de recherche pour lesquels Pherecydes fournirait le savoir-faire en matière d’identification des bactéries, de sélection de phages et de pilotage de la production, et le partenaire serait en charge de la conduite et du financement des études.

Par ailleurs début 2023, les dirigeants, avec le soutien des actionnaires de référence et du conseil d’administration, ont annoncé un projet de rapprochement avec Erytech Pharma société basée à Lyon, cotée sur Euronext depuis 2013 et sur le Nasdaq depuis novembre 2017, qui a mené des recherches et des études cliniques en oncologie sur des thérapies à base de globules rouges (encapsulation des médicaments dans les globules rouges via une technologie propriétaire Erycaps®) mais qui n’ont pas pu déboucher sur des résultats favorables. Depuis fin 2021 la société Erytech était en recherche de partenaire stratégique qui lui permettrait de mettre à profit la connaissance de ses équipes et son savoir-faire (R&D, production, réglementaire en Europe et aux Etats-Unis), et des capacités de financement de la société (53 M€ de disponibilité à fin juin 2022 ou 31 M€ net de dette).

Après plus d’un an de recherche, Pherecydes a été retenu pour être le partenaire d’Erytech dans le cadre de sa nouvelle stratégie de déploiement. La nouvelle entité ainsi formée pourrait permettre, côté Pherecydes, notamment d’accélérer la réalisation du pipeline (hausse des AAC, préparation de lancement commercial en early access, avancée de la date de lancement des études, etc.) et l’enrichissement du pipe vers d’autres indications, d’autres bactéries, des domaines hors santé humaine (en propre ou via l’établissement de partenariats), de faciliter / accélérer les programmes de recherche dans des secteurs connexes comme les endolysines (protéines générées par les phages), de bénéficier de structures plus matures en termes de pilotage réglementaires, contrôle de la production, contrôle qualités, fonctions supports, etc., et ce en Europe comme aux Etats-Unis, permettant de gagner du temps dans les futurs développements réalisés en interne ou sous forme de partenariats.

Cependant dans l’attente de la réalisation effective de l’opération (prévue pour la fin du S1), qui reste soumise à l’approbation des différentes autorités (CSE, AMF, AGE, etc.), notre scénario est réalisé en stand alone. De même si la stratégie de recours à des partenaires pourrait générer des revenus avant la première AMM, attendue pour 2028 dans notre scénario, comme aucun accord n’a encore été conclu à date, par prudence, nous ne les intégrons pas dans nos prévisions. L’accélération des programmes de recherche a conduit à une hausse des pertes opérationnelles en 2022 (-6,9 M€ vs -4,3 M€ en 2021). Dans les années à venir, si deux ou trois études de phase I/II devaient être menées en parallèle, et la première phase III lancée dès début 2025, compte tenu de la spécificité du positionnement (besoins thérapeutiques non satisfaits dans des affections graves), le groupe devrait, comme pour PhagoDAIR, bénéficier de protocoles cliniques allégés limitant selon nous les coûts des essais cliniques (4-5 M€ attendu en phase I/II et 10-20 M€ en phase III) ; nous estimons ainsi que les pertes opérationnelles devraient rester contenues (environ -7 M€ retenu). Au-delà des pertes opérationnelles, le groupe devrait selon nous consentir de l’ordre de 3 à 4 M€ par an en capex (part capitalisée des dépenses de R&D), conduisant à une FCF négatif de 8 à 9 M€ par an dans nos simulations. Pour la période 2023-2026, nous avons ainsi estimé les besoins de financements extérieurs cumulés à 33 M€.

Après seulement 5 ans de déploiement de la stratégie de phagothérapie de précision à destination d’indications aux besoins thérapeutiques non satisfaits, le groupe a lancé sa première étude de phase I/II, et d’autres études cliniques devraient suivre menées en interne ou par les hôpitaux eux-mêmes ce qui devrait permettre d’alimenter le newsflow clinique. Par ailleurs, l’avancée actuelle de la technologie et du savoir-faire devrait permettre de les commercialiser en dehors du périmètre du groupe dans les trimestres à venir (accord de partenariat permettant de générer des revenus de type milestone – royalties), validant les orientations stratégiques prises et alimentant le newsflow opérationnel. L’ensemble de ces réalisations en un laps de temps aussi court et avec des moyens financiers limités ont sans nul doute contribué au choix d’Erytech Pharma de choisir Pherecydes Pharma pour son projet de repositionnement stratégique. Cette opération permet selon nous, de positionner la société comme une biotech de référence en Europe côté acteurs du marché. Côté pouvoirs publics, la technologie déployée par Pherecydes Pharma revêt un caractère stratégique, illustré par la sélection de la société au sein de la première promotion dédiée santé du programme French Tech qui a distingué 20 sociétés parmi près de 400 entreprises du secteur de la santé, avec comme critères des innovations en termes de produits et services qui présentent un niveau élevé de différenciation par rapport aux solutions actuelles et disposant d’un potentiel de déploiement à grande échelle. La société va ainsi bénéficier de l’accompagnement dédié dévolu aux lauréats de la French Tech avec des correspondants dans les administrations publiques et des experts du ministère de la Santé et de la Prévention, ce qui pourrait notamment faciliter certaines démarches réglementaires, cliniques, en matière de subventions, de financements, etc. à l’échelle nationale mais également européenne.

La technologie déployée

Les infections bactériennes et l’antibiorésistance

Une problématique à l’échelle mondiale

Les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses au cours du 20ème siècle. Hélas, leur utilisation massive et répétée, que ce soit en ville, à l’hôpital, mais également à destination des animaux, a conduit à l’apparition de bactéries résistantes à ces médicaments. Du fait d’une mutation génétique, spontanée ou favorisée par l’exposition aux antibiotiques, une bactérie peut en effet échapper à l’action d’un antibiotique. La résistance est alors inscrite dans ses gènes, en se multipliant, la bactérie va la transmettre à sa descendance.

La résistance bactérienne est ainsi devenue un phénomène global et préoccupant. Certaines souches sont multi-résistantes, c’est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques. D’autres sont même devenues toto-résistantes, c’est-à-dire résistantes à quasiment tous les antibiotiques disponibles. Ce phénomène, encore rare mais en augmentation constante, place les médecins dans une impasse thérapeutique, certains patients ne disposant d’aucune solution pour lutter contre l’infection.

Selon une étude du centre européen de prévention et de contrôle des maladies (données observées du 1 janvier 2015 au 31 décembre 2015), l’antibiorésistance a été la cause de 33 110 décès en Europe (dont 5 500 en France), et 671 689 patients ont développé des infections liées à une bactérie résistante (dont 120 000 en France). Le poids de ces infections est comparable à celui de la grippe, de la tuberculose et du VIH/SIDA combinés. Au niveau mondial, on estime que l’antibiorésistance est à l’origine du décès de 700 000 personnes par an et pourrait provoquer, si rien n’est fait, la mort de 10 millions de personnes par an d’ici 2050 (Source : Antimicrobial Resistance. O’Neill. 2014), et devenir ainsi la première cause de décès dans le monde, devant le cancer.

Graphique 1 : Nombre de morts au niveau mondial en base annuelle par cause identifiée à horizon 2050 (en millions)

Source : Antimicrobial Resistance. O’Neill. 2014

La problématique de l’antibiorésistance concerne l’ensemble des pays mais à des degrés variés, en fonction des antibiotiques disponibles, de leur usage, des précautions prises pour éviter les infections bactériennes et leurs proliférations, etc. Selon des projections récentes de l’OCDE, les infections résistantes aux traitements antibiotiques pourraient tuer quelque 2,4 millions de personnes en Europe, en Amérique du Nord et en Australie entre 2015 et 2050 si l’on ne redouble pas d’efforts pour enrayer l’antibiorésistance. L'Europe du Sud serait particulièrement exposée. L’Italie, la Grèce et le Portugal devraient se placer en tête des pays de l’OCDE affichant les taux de mortalité due à la résistance aux antimicrobiens les plus élevés, tandis que les États-Unis, l’Italie et la France déploreraient les niveaux de mortalité les plus élevés en valeur absolue. En France par exemple, d’ici 2050, on estime que 238 000 personnes mourront des suites de l’antibiorésistance.

Graphique 2 : Taux de mortalité liée à l’antibiorésistance (pour 100 000 habitants pour la période 2015-2050)

Source : OCDE

L’OCDE estime que les complications engendrées par l’antibiorésistance pourraient coûter en moyenne jusqu’à 3,5 Mds$ par an dans les 33 pays considérés dans une étude publiée en 2018 (Europe, Amérique du Nord, principaux pays d’Amérique latine, Inde, Chine, et Australie) si rien n’est fait pour intensifier la lutte contre les « superbactéries ». L’étude O’Neill de 2014, évoque une réduction de 2 à 3,5% du PIB mondial causée par l’antibiorésistance, soit une coût de plus de 100 000 mds$ à l’échelle mondiale.

Des instances nationales et internationales mobilisées

Les autorités de santé à l’échelle nationale et internationale ont pris, dès les années 2000, un certain nombre de mesures pour évaluer, suivre et tenter de limiter l’impact de l’antibiorésistance.

En mai 2015, l’OMS, la FAO (Food and Agriculture Organization, l’organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture) et l’OIE (Office international des épizooties, devenu l’Organisation mondiale de la santé animale) ont par exemple adopté un Plan d’action mondial pour combattre la résistance aux antimicrobiens. Il se décline en cinq axes principaux :

• sensibiliser le personnel de santé et le public ;
• renforcer la surveillance et la recherche ;
• prendre des mesures d’assainissement, d’hygiène et de prévention des infections (limiter la transmission des bactéries) ;
• optimiser l’usage des antimicrobiens en santé humaine et animale (bonne molécule, à la bonne dose et pour la bonne durée, mise en place de tests de diagnostic rapide pour éviter les traitements antibiotiques inutiles, etc.) ;
• soutenir des investissements durables pour la mise au point de nouveaux traitements, diagnostics ou vaccins.

En février 2017, l’OMS a par ailleurs publié une liste de 12 bactéries résistantes représentant une menace à l’échelle mondiale, qui ont été classées en trois catégories en fonction de leur degré estimé de dangerosité et qui permet d’identifier clairement les priorités.

Urgence critique : priorité 1 (résistante à un grand nombre d’antibiotiques)

• Acinetobacter baumannii, à l’origine d’infections variées en particulier chez les personnes fragilisées : infections pulmonaires, infections de plaies ou de brûlures. La létalité des infections nosocomiales à Acinetobacter baumannii varie entre 17 et 46 % pour les septicémies et peut atteindre 70 % pour les pneumopathies ;
• Pseudomonas aeruginosa, les formes de pathologie qu'elle engendre sont diverses : infection de l'œil, des plaies (surtout brûlures et plaies opératoires), des urines (surtout après sondages), gastro-intestinales et des poumons (par exemple après bronchoscopie), des méningites d'inoculation, des septicémies comme stade terminal d'infections graves ou complication chez des malades soumis à un traitement immunodépresseur, des leucémiques, etc. Elle induit facilement des infections systémiques chez les immunodéprimés (par une chimiothérapie ou par le sida) et chez les victimes de brûlures et de fibrose kystique (mucoviscidose). Le taux de mortalité de cette bactérie atteint 50% chez les patients vulnérables (immunodéprimés) ;
• Enterobacteriaceae productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE), bactéries abondantes dans le tube digestif des mammifères et dans l’environnement, dont les souches ont évolué et qui provoquent des infections. Dans cette catégorie on retrouve notamment les souches E. coli, source d’infections urinaires, cystites et pyélonéphrites (infections des reins).

Urgence élevée : priorité 2

• Enterococcus faecium, bactéries intestinales qui peuvent conduire à des infections digestives, urinaires et à des endocardites (infection de la membrane qui recouvre le cœur) ;
• Staphylococcus aureus, communément appelé staphylocoque doré, espèce de bactérie la plus pathogène du genre, qui est responsable d'intoxications alimentaires, d'infections localisées suppurées et, dans certains cas extrêmes, d'infections potentiellement mortelles ;
• Helicobacter pylori, bactérie pathogène qui infecte la muqueuse gastrique soit la paroi interne de l'estomac. Elle est à l'origine notamment des ulcères gastro-duodénaux ou des gastrites chroniques atrophiques ;
• Campylobacter, bactéries présentes dans les intestins de nombreux animaux qui provoque des intoxications alimentaires. Elles sont la cause principale des gastro-entérites chez l’homme ;
• Salmonellae, certaines sous espèces de cette bactérie sont responsables d'infections bactériémiques graves, telles que les fièvres typhoïde et paratyphoïdes, d'autres sont impliquées dans des gastro-entérites et des toxi-infections alimentaires ;
• Neisseria gonorrhoeae, responsable de la gonorrhée, infection sexuellement transmissible. Chez l’homme, elle conduit à une urétrite aiguë (inflammation de l’urètre) qui peut déboucher sur une urétrite chronique et se compliquer en prostatite (inflammation de la prostate) et en épdidymite (inflammation de l’épididyme). Chez la Femme cette bactérie peut conduire également à une urétrite, mais également à des vulvo-vaginites, des cervicites (inflammation du col de l’utérus), parfois des rectites (inflammation du rectum). Des complications possibles peuvent conduire à l’inflammation de certaines parties de l’appareil génital et peuvent aller jusqu’à la stérilité.

Urgence modérée : priorité 3

• Streptococcus pneumoniae, pneumocoque ou streptocoque, bactérie qui fait partie de la flore naturelle des muqueuses, mais qui peut devenir pathogène et être responsable d’infections respiratoires : pneumonies, bronchites, ou encore pleurésies, d’infections ORL : otites, sinusites, ou encore mastoïdites (inflammation de la partie derrière l’oreille) pouvant se compliquer en méningites ;
• Haemophilus influenzae, bactérie qui fait partie de la flore normale des muqueuses des voies respiratoires supérieures, notamment le nez et le pharynx. Elle profite de l’affaiblissement du corps humain pour induire une maladie : otite, sinusite, bronchite, pneumopathie, méningite, septicémie ;
• Shigella, bactéries qui peuvent créer des infections intestinales et s’accompagner de gastroentérites et de diarrhées aigües.

Déjà engagée dans la lutte contre l’antibiorésistance, l’Union européenne a lancé un plan d’action dès 2001, suivi par d’autres plans réguliers (combinaison de sensibilisation au bon usage des antibiotiques, d’actions pour réduire la prolifération des bactéries, recherche de nouvelles solutions thérapeutiques, etc.). Le tout dernier, datant de juin 2017, prend en compte la dimension globale du problème et vise à faire du continent une région de pointe. Il comprend, entre autres, une action conjointe, la Joint Action on Antimicrobial Resistance & Healthcare – Associated Infections, coordonnée par l’Inserm. Elle rassemble 44 partenaires institutionnels – ministères de la Santé, instituts de recherche, instituts de santé publique – et vise à passer au concret, en particulier en s’inspirant de ce qui est déjà mis en place dans certains pays.

Pour sa part, la France a décliné le plan européen (annoncé en 2016) via une feuille de route interministérielle de novembre 2016, reprenant les mêmes grandes orientations. En ce qui concerne l’usage vétérinaire des antibiotiques, le plan Ecoantibio (2012–2017) et suivi par Ecoantibio2 (2017–2021). Un Programme Prioritaire de Recherche (PPR) Antibiorésistance a été lancé en janvier 2020, sur une période de 10 ans et doté d’une enveloppe de 40 M€ pour accompagner des projets dans ce domaines, suivi par plusieurs appels à projets qui peuvent représenter des financements de plusieurs M€ pour les candidats retenus.

Suite à l’épidémie de Covid-19, et la prise de conscience de la problématique liée aux maladies infectieuse la Commission Européenne a lancé l’HERA (Health Emergency perparedness and Response Authority) en septembre 2021. Cette nouvelle autorité européenne vise notamment à prévenir, détecter et réagir rapidement aux urgences sanitaires. Ce programme de santé est doté d’un budget inédit de 5,1 Mds€, qui permet de collecter des renseignements pour anticiper les menaces et les crises sanitaires potentielles, de renforcer les capacités de réponse nécessaires, et lorsqu’une crise survient d’assurer le développement, la production et la distribution de médicaments, vaccins et autres contre-mesures médicales. Apporter un financement aux projets qui répondent à des priorités sanitaires urgentes font également partie de ses missions, et cette catégorie comprend les infections résistances aux antimicrobiens. La crise sanitaire a ainsi renforcé les moyens attribués à la lutte contre les infections, ce qui devrait contribuer à renforcer ou accélérer les solutions déployées pour y faire face.

Les solutions apportées

Réduire le recours aux antibiotiques

C’est l’exposition même des bactéries aux antibiotiques qui est à l’origine de l’antibiorésistance. Le moindre recours à ces derniers via l’usage de la bonne molécule, à la bonne dose, et pour la bonne durée, est la mesure la plus immédiate qui a été prise pour enrayer la montée de l’antibiorésistance.

L’usage des tests de diagnostic rapides, qui permettent d'aider de cibler les infections bactériennes et éviter des traitements antibiotiques inutiles (si les tests diagnostiques sont négatifs), participe également à une réduction de la consommation d’antibiotiques.

En France par exemple, ces mesures ont permis réduire significativement le recours aux antibiotiques au cours des dernières années (Source : Santé publique France). Entre 2019 et 2011, la réduction a été globalement progressive et régulière avec une baisse annuelle moyenne de -0,9% des quantités prescrites (converties en nombre de Doses Définies Journalières pour 1 000 habitants) et de -2,4% en nombre de prescriptions.

En 2020, les confinements successifs et les mesures barrières pour faire face à la pandémie liée à la Covid-19 ont accéléré la baisse du recours aux antibiotiques, mais avec un retour progressif à la normale en 2021, la consommation est repartie à la hausse, tout en restant cependant inférieure à son niveau pré-Covid de 2019.

Graphique 3 : Évolution de la consommation d’antibiotiques en France

*Doses Définies Journalières               Source : Santé publique France

En santé animale, les données de ventes d’antibiotiques analysées par l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) montrent qu’entre 2011 et 2021, l’exposition globale des animaux aux antibiotiques a diminué de -47,0% (succès des plans Ecoantibio I et II).

Prévenir la transmission des infections

Un des autres axes pour lutter contre l’antibiorésistance et d’agir sur la propagation des virus : moins les bactéries circulent moins elles infectent de patients, en particulier dans le milieu hospitalier, réduisant le nombre de patients en impasse thérapeutique.

Parmi les mesures prises pour prévenir la transmission des infections, on peut citer :

• L’hygiène des mains et le respect des précautions d’hygiène et de sécurité ;
• La vaccination ;
• La distanciation physique ou le port du masque pour certaines affections ;
• Recours à l’isolement pour les cas infectés.

Depuis 1996, la France mène tous les 5 ans une enquête nationale de prévalence des infections nosocomiales (infections contractées lors du passage dans un établissement de soin) qui permet d’avoir une bonne idée des infections par catégorie et de l’évolution de ces infections (Source : santé publique France).

Dans la dernière étude disponible (données 2017, nouvelle enquête menée en 2022, résultats attendus en 2023), les infections urinaires étaient les plus fréquentes (28,5%), devant les infections du site opératoire (15,9%), les pneumonies (15,6%) et les bactériémies (11,4%), viennent ensuite les infections de la peau et des tissus mous (5,5%), et autres (tractus digestif, ORL, articulations, etc.).

En termes de type de séjour, 24,3% des patients en réanimation ont développé une infection pendant leur séjour en milieu hospitalier, à comparer à 7,6% pour une chirurgie ou 5,5% pour la médecine générale.

Par micro-organisme l’escherichia coli était la bactérie la plus fréquente des infections nosocomiales en France en 2017 (23,6%), suivie par les staphylocoques (staphylococcus aureus (13,8%) et staphylococcus epidermidis (5,4%), enterococcus faecalis (6,5%), pseudomonas aeruginosa (6,3%) et klebsiella pneumoniae (5,6%).

Graphique 4 : Part relative des micro-organismes dans les infections nosocomiales en France (2017)

*dont staphylococcus aureus à 13,8% et staphylococcus epidermidis à 5,4%             Source : Santé publique France

Grâce à la prise de conscience de l’antibiorésistance et aux mesures qui ont été prises dès le début des années 2000, la prévalence des infections nosocomiales a fortement diminué en France entre l’enquête de 2002 et celle de 2007. Depuis lors, le taux de patients infectés est resté quasi stable à 4,98% en 2017, à comparer à 5,05% en 2012 ou encore 4,97% en 2007, illustrant la limite des mesures qui ont été prises, et la nécessité de trouver de nouvelles solutions pour poursuivre la tendance de réduction des infections.

Graphique 5 : Évolution du taux d’infections des patients en milieu hospitalier

Source : Santé publique France

Mettre au point de nouveaux antibiotiques

Le marché des antibiotiques étant beaucoup moins rentable que celui de médicaments, les firmes pharmaceutiques ont peu investi dans cette recherche jusque dans les années 2010. Or de nouveaux antibiotiques sont nécessaires pour lutter contre les bactéries multi résistantes.

Depuis quelques années les professionnels du secteur ont relancé la recherche et certaines actions dans le domaine des antibiotiques, via par exemple la création de l’AMR (AntiMicrobial Resistance) Industry Alliance en 2017, qui regroupe 100 membres de l’industrie des sciences (biopharma, diagnostic, génériques, biotech, etc.). Les objectifs du groupe comprennent notamment la fabrication d'antibiotiques et des mesures positives pour améliorer la façon dont les patients accèdent aux antibiotiques et les utilisent. En juillet 2020, un Fonds d'action AMR a été lancé, intervenant pour relancer le pipeline d'antibiotiques avec un investissement de l'industrie pharmaceutique de 1 Md$. AMR Action Fund vise à mettre sur le marché deux à quatre nouveaux antibiotiques d'ici 2030.

Grâce à ces efforts pour relancer la recherche, selon l’OMS, fin 2021, près de 80 produits ciblant les pathogènes étaient en cours de développement, dont 49 ciblant les bactéries prioritaires, les autres ciblant la tuberculose ou le clostridium difficile (bactérie du système digestif qui peut se multiplier de façon anormale le plus souvent suite à l’ingestion d’antibiotiques, qui provoque alors des troubles tels que fièvres et diarrhées par exemple). Parmi ces 49 projets, 23 étaient en phase I, 13 en phase II, 11 en phase III et 2 en phase de pré-enregistrement. Au sein des projets ciblant les bactéries prioritaires, 28 concernent des recherches dans le domaine des antibiotiques et 21 concernent des domaines dits non traditionnels qui exploitent d’autres voies thérapeutiques, comme les bactériophages et les enzymes qui en sont dérivés (8 programmes), des anticorps (5 programmes) et autres modes d’actions.

Explorer de nouvelles voies thérapeutiques

L’administration orale d’antibiotiques présente l’inconvénient de tuer certaines bactéries résidant dans le tube digestif, formant le microbiote. Différentes pistes de protection du microbiote intestinal - administration d’un antibiotique conjointement à du charbon absorbant, ou à une bêta-lactamase agissant dans le côlon – sont à l’étude. De même, la transplantation fécale (pour restaurer un microbiote sain), déjà utilisée en clinique contre les infections répétées à clostridium difficile, est aujourd’hui évaluée pour lutter contre les entérobactéries productrices de BLSE ou de carbapénémases (résistance enzymatique à certains antibiotiques).

D’autres équipes tentent de développer des thérapies anti-virulence : l’objectif n’est plus de tuer la bactérie responsable de l’infection, mais de bloquer les systèmes qui la rendent pathogène pour l’Homme. Des antitoxines (souvent des anticorps monoclonaux) dirigées contre certaines toxines bactériennes sont aujourd’hui en phase expérimentale. 

Enfin, la phagothérapie est une voie thérapeutique qui revient sur le devant de la scène, avec plusieurs projets en développement. Elle consiste à administrer des phages, des virus infectant et tuant spécifiquement certaines bactéries. Cette spécificité permet d’éliminer les bactéries pathogènes sans affecter les autres, contrairement aux antibiotiques à spectre large. Le développement industriel de cocktails de phages, préparés à l’avance ou « sur-mesure » pour lutter contre une bactérie spécifique, est en voie de mise au point. 

Le domaine des phages, une découverte qui date du 19ème siècle

Définition des phages

Les bactériophages ou phages sont des virus n'infectant que des bactéries. Ils sont omniprésents, on les trouve partout, d'autant plus que le milieu est riche en bactéries, notamment en quantité importante dans les excréments, le sol et les eaux des égouts. La découverte de l'activité des bactériophages se fait en 1897 par le franco-canadien Félix d'Hérelle, lorsqu'il remarque des trous dans ses cultures de bactéries pour lutter contre les essaims de sauterelles en Amérique centrale.

Comme les virus, un phage possède du matériel génétique encapsidé dans une structure protéique complexe constituée le plus souvent d'une tête et d'une queue. Cette structure permet au phage de s'arrimer sur la paroi de la bactérie cible, au travers de ses fixations caudales, pour la perforer et y injecter son propre ADN. Une fois cette opération réalisée, le phage utilise la bactérie cible comme hôte pour se multiplier. Au bout du processus, la bactérie cible éclate en libérant une multitude de clones du phage originel (de 10 à plus de 100 clones) qui à leur tour partent à la recherche de nouvelles cibles (bactéries).

Graphique 6 : Structure d’un phage

Source : Wikipedia

Les phages au service de la science

Depuis leur découverte à la fin du 19ème siècle, les phages sont devenus des outils fondamentaux de recherche et d'étude en génétique moléculaire, vecteurs de clonage et de transfert de gènes. Dans les années 1940-1960, les travaux effectués sur les bactériophages ont permis de faire de nombreuses avancées dans le domaine de la biologie moléculaire et ont notamment permis de découvrir que les acides nucléiques constituaient le support de l'information génétique.

Chaque phage cible une espèce bactérienne précise pour y injecter son ADN, s’y reproduire, puis détruire la bactérie en libérant de nouveaux phages et répliquer cette opération jusqu’à la disparition des bactéries. Le cycle infectieux des bactériophages débute par l’accroche du phage sur la bactérie grâce notamment à la reconnaissance spécifique des récepteurs situés à la surface de la bactérie (phase 1 du graphique ci-dessous). Dans un deuxième temps, le matériel génétique (ADN) du phage est injecté dans la bactérie (2). Puis le cycle infectieux se poursuit par le piratage de la machinerie bactérienne, afin de produire en grand nombre le génome des nouveaux phages et ses protéines de structures (3). Après une étape d’assemblage (4), les nouveaux bactériophages sont formés et leur évacuation vers l’extérieur s’effectue par la lyse (destruction) de la bactérie et donc sa mort (5). Dès que la cellule est détruite, les phages nouvellement créés peuvent trouver de nouvelles proies et recommencer le cycle.

La multiplication des bactériophages est rapide et toujours dépendante de la présence des bactéries ciblées. Au travers de ce cycle, les phages ont un mode d’action unique qui se veut très ciblé (spécificité), rapide (moins de 45 min) et efficace (autorépétition jusqu’à la dernière bactérie).

Graphique 7 : Cycle infectieux des bactériophages lytiques

Source : Pherecydes Pharma

Les bactériophages ont ainsi été utilisés pour combattre des infections bactériennes en France dès les années 1920, en Allemagne, puis en Géorgie, en URSS, en Pologne, aux Etats-Unis, et finalement partout dans le monde.

Dans la plupart des pays comme en France, leur utilisation et commercialisation disparaît au début des années 1980, leur efficacité n'étant pas remise en question mais leur utilisation étant moins pratique que celle des antibiotiques et demeurant assez empirique. L’emploi des médicaments bactériophagiques s'est cependant maintenu dans certains pays du bloc soviétique. On les utilise toujours couramment en Géorgie ou en Russie par exemple.

Depuis les années 2000, et la prise de conscience du phénomène d’antibiorésistance, la phagothérapie a fait l'objet d'un regain d'intérêt car elle présente une solution pour traiter les infections par des souches bactériennes résistantes aux antibiotiques. Les bactériophages constituent en effet une piste sérieuse dans la découverte de traitements durables contre les infections bactériennes.

A noter que les programmes de recherche sur les phages adressent d’autres domaines que les infections bactériennes tels que l’immuno-oncologie (traitement d'appoint contre les bactéries favorisant le cancer ou pour délivrer localement les gènes pour l'expression des antigènes associés aux tumeurs), le microbiote (modulation du microbiome et élimination des bactéries qui ont été liées au développement et à la progression de maladies à médiation immunitaire telles que les maladies inflammatoires de l'intestin) ou encore la dermatologie (lutte contre l’acné ou les autres affections liées à des attaques bactériennes comme les dermatites atopiques, ou les infections suite à des brulures par exemple), illustrant le potentiel important de la phagothérapie.

Des phages aux traitements médicamenteux

La phagothérapie

La phagothérapie est une forme de lutte biologique. Elle se fonde sur la destruction de bactéries pathogènes par des virus mortels pour ces dernières, mais incapables de nous infecter. Ces virus spécifiques des bactéries s’appellent des bactériophages – mais on peut aussi dire « phages » tout court. Avec eux, pas de risque incontournable de résistance : si une bactérie mute et devient insensible à un phage donné, il en existe forcément un autre capable de la tuer

En effet, il existe dans la nature un très grand nombre de phages (plusieurs milliers), chacun d’eux est spécifique d’une espèce bactérienne ou même d’une souche particulière. Cela signifie que le traitement d’une infection donnée requiert l’emploi d’un phage (ou d’un cocktail de phages) efficace sur la ou les bactéries présentes chez le malade. Il s’agit en somme d’une médecine très personnalisée, qui doit adapter le traitement à chaque cas particulier. Cela suppose donc d’être capable d’identifier très précisément la bactérie pathogène, et d’avoir accès à une « banque de phages » contenant un grand nombre de virus bien caractérisés pour répondre efficacement à l’infection. 

Dans la pratique, les bactéries à l’origine de l’infection dont souffre un patient sont prélevées, mises en culture et placées au contact d’un mélange de phages. Ceux qui sont capables d’infecter les bactéries du patient vont s’y multiplier jusqu’à provoquer leur rupture (« lyse ») et donc leur mort. Libérés dans le milieu de culture, les phages néoformés infectent alors les bactéries toujours vivantes et le cycle recommence. Lorsque toutes les bactéries sont mortes, le milieu de culture contient un grand nombre de phages, qui sont purifiés et administrés au patient. Le même cycle d’infection/destruction se déroule alors jusqu’à la disparition de toutes les bactéries ciblées et la guérison de l’infection. Et puisqu’il n’y a plus aucune bactérie à infecter dans l’organisme du patient, les phages disparaissent.

Le marché

Face à la recrudescence des bactéries résistantes, l'augmentation des infections nosocomiales et le manque de nouveaux traitements, une phagothérapie moderne s'est développée dans plusieurs pays avec un fort regain de publications et d'expérimentations menées sur le sujet vers les années 2010.

Graphique 8 : Évolution des publications scientifiques sur l’utilisation des phages pour traitement

Source : Pherecydes Pharma

Pour accélérer l’avancée des programmes de recherche dans le domaine, certains pays comme la France ou les Etats-Unis ont accepté de réintroduire l’approche thérapeutique par les phages comme traitement de dernier recours, pour des programmes en encore en phase de recherche clinique (ATU, autorisation temporaire d’utilisation ou AAC Autorisation d’Accès compassionnel en France).

Par ailleurs, certains projets concernant les phages sont déjà en phase II, laissant augurer d’autorisation de mise sur les années à venir.

Les acteurs en présence

La phagothérapie regroupe un certain nombre d'acteurs, publics et privés, qui ont développé des programmes sur la base de phages synthétiques (soit génétiquement modifiés) ou des phages naturels, à destination de l’antibiorésistance et des maladies infectieuses, ou d’autres indications du type microbiote, dans des domaines variés tels que la cosmétique, l’environnement, l’agroalimentaire, la santé animale ou la santé humaine.

Graphique 9 : Panorama des principales sociétés présentes dans le secteur des phages

* Protéines des bactériophages                         Source : Société

Il existe à ce jour une dizaine d’acteurs qui mènent actuellement des programmes de recherche dans le domaine de la santé humaine. Parmi les sociétés qui ciblent les bactéries résistantes sur la base de phages naturels, la société a identifié deux concurrents principaux : Adapative Phase et Armata Pharmaceuticals.

Armata Pharmaceuticals

Armata Pharmaceuticals, société cotée sur le marché américain (APHB, 56 M$ de capitalisation boursière) est née de la fusion début 2019 d’AmpliPhi Biosciences Corporation, une société de biotechnologie axée sur le développement de thérapies bactériophages ciblées avec précision pour les infections résistantes aux antibiotiques, et C3J Therapeutics une société axée sur le développement de nouveaux antimicrobiens ciblés.

La société a plusieurs programmes cliniques en cours à destination de la bactérie pseudomonas aeruginosa et staphylococcus aureus, et mène des recherches notamment sur escherichia coli et klebsielle pneumoniae.

Graphique 10 : Pipeline d’Armata Pharmaceuticals

Source : Armata Pharmaceuticals

Les programmes les plus avancés sont en phase 1b/2 tel que le projet AP-PA02 qui cible les bronchectasies sans mucoviscidose (pathologie bronchopulmonaire) et les infections respiratoires de type fibroses cystiques (mucoviscidose, financement 8 M$ de la part de la Cystic Fibrosus Foundation), la fin de l’étude lancée début 2020 a été annoncée en décembre 2022. Les premiers résultats ont été publiés en mars 2023, les phages administrés en inhalation ont été bien tolérés par les patients, et les données de l’étude suggèrent une réduction de la charge bactérienne chez les patients. Le groupe a par ailleurs obtenu mi-2022 le feu vert de la FDA pour lancer l’étude de phase 1b/2 pour l’indication de l’infection ostéoarticulaire sur prothèse liée à la bactérie staphyloccocus aureus.

En 2020, Armata Pharmaceuticals a bénéficié d’un financement de 25 M$ d’Innovia Inc. (partenaire de GSK) par placement privé, complété par une deuxième tranche de 45 M$ en mars 2022, ce dernier a par ailleurs consenti un investissement de 30 M$ via l’émission obligations convertibles en janvier 2023.

Adaptive Phage

Adaptive Phage Therapeutics (APT) est une entreprise américaine qui a acquis en 2017 les droits exclusifs commerciaux d’un programme réalisé par la Navy dans le cadre de recherche sur la bio-défense, et qui a déployé une stratégie similaire à celle de Pherecydes. En effet, la société a depuis lors complété les développements, a mis au point une bibliothèque de phages (brevetée PhageBank™) et a développé une plateforme de diagnostique (HRT™) qui a pour but de tester la colonie bactérienne spécifique d'un patient afin de déterminer l'efficacité thérapeutique potentielle de chacun des phages candidats extraits du site PhageBank™. L'objectif est de fournir la thérapie adaptée dans les 24h00 suivant l'arrivée de l'échantillon de la colonie bactérienne du patient au laboratoire d'APT.

Les programmes de recherche d’APT ont concerné une cinquantaine de patients à date sous forme d’accès compassionnel, avec des premiers succès permettant d’obtenir l’autorisation auprès de la FDA de lancer des études de phase I//II dans trois indications : infection ostéoarticulaire sur prothèse, infection du pieds diabétique, et infection pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose.

Graphique 11 : Pipeline d’Adaptive Phage Therapeutics

Source : Adaptive Phage Therapeutics

En mai 2021, la société avait levé 41 M$ dans le cadre d’une série B, complété en avril 2022 par l’apport en capital de 20 M$ venant d’AMR Action Fund (partenariat public-privé investissant dans la santé).

D’autres sociétés qui ciblent la santé humaine mais dans des indications un peu différentes telles que BiomX et Technophage, ou à travers des dérivés de l’action des phages, comme Eligo (société française) et LocusBioscience centrés sur les endolysines (une enzyme dérivée des bactériophages qui lyse la paroi des bactéries pour permettre leur libération).

BiomX

BiomX est une société israélienne cotée aux US (PHGE, 9 M$ de capitalisation boursière) de biotechnologie au stade clinique qui développe des cocktails de phages naturels et artificiels conçus pour cibler et détruire les bactéries qui affectent l'apparence de la peau, et qui sont à l’origine de maladies chroniques, telles que la fibrose kystique ou la dermatite atopique.

Graphique 12 : Pipeline de BiomX

Source : BiomX

Le programme le plus avancé concerne la fibrose kystique (mucoviscidose, financement pouvant atteindre 5 M$ de la part de la Cystic Fibrosus Foundation) dont les données cliniques de la phase I ont été publiés fin février (innocuité et tolérabilité des phages démontrées, et données de l’études suggèrent une réduction de la charge bactérienne), et celles de la phase IIa sont attendues pour le T3 2023. Pour financer ses développements, la société a procédé à des levées de fonds régulières, la dernière significative datant de 2021 : 45 M$, dont 30 M$ sous forme d’OCA. En février dernier la société a réalisé un placement privé pour 7,5 M$.

TechnoPhage

Créée en 2005, Technophage est une société biopharmaceutique portugaise qui développe des traitements dans trois principaux domaines thérapeutiques : l'infection, les neurosciences et l'ophtalmologie. La société s’appuie sur une plateforme de bactériophages qui lui permet d’établir des cocktails de phages adaptés à chaque indication ciblée.

Dans le domaine de l’infection, la société vise trois indications : les ulcères chroniques, les infections respiratoires et les infections urinaires.

Graphique 13 : Pipeline de TechnoPhage

Source : Technophage

La société a annoncé en décembre 2022, la finalisation de son étude Phase I/II a dans le domaine des ulcères du pied diabétique (infections liées à la bactérie pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus et/ou acinetobacter baumannii) ; les prochaines étapes cliniques devraient être annoncées courant 2023. Dans cette indication la société a par ailleurs obtenu la désignation Fast Track de la FDA en 2021 (examen accéléré des process cliniques pour des produits qui adressent des maladies graves ou potentiellement mortelles et répondent à des besoins médicaux non satisfait).

Les méthodes actuelles d'ingénierie génétique et protéique de nouvelle génération ont accéléré la sécurité, l'efficacité et la personnalisation des thérapies basées sur les phages. Ces évolutions technologiques ont ouvert la porte à la poursuite d'une médecine personnalisée basée sur les phages et ont élargi la portée thérapeutique des phages à d'autres indications à fort besoin non satisfait et à valeur potentielle (par exemple, l'oncologie et maladie inflammatoire). Par ailleurs, les avancées des études cliniques en particulier sur les phages naturels, dont certaines entrées en phase II, ont permis de lever les premiers écueils liés à la production des phages, et aux barrages de toxicité, de tolérance, d’efficacité. Depuis quelques années le secteur attire ainsi l’intérêt des investisseurs financiers ou industriels.

En 2019, Janssen (filiale de Johnson & Johnson) a signé un accord de licensing avec Locusbioscience (818 M$), fin 2021 Biontech a acquis Phagomed (150 M€) et GSK a signé un accord de licence avec Eligo pour un montant de 224 M$.

Les programmes de recherche développés par la société s’inscrivent dans ce contexte.

La technologie développée par Pherecydes Pharma

Le savoir-faire déployé

Depuis sa création, la société a développé des compétences en matière de collecte des phages dans leur milieu naturel (égouts, etc.), de screening, de sélection et de caractérisation d’une grande quantité de phages permettant une sélection des plus performants, c’est-à-dire visant un maximum de souches bactériennes pour cibler au mieux l’infection visée.

Graphique 14 : Principales compétences déployées

Source : Pherecydes Pharma

En termes de production des phages, en anticipation de la croissance à venir, la société a décidé de sous-traiter sa production de phages à une société de CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization), MB Pharma (société tchèque qui bénéficie d’un site BPF - Bonnes Pratiques de Fabrication ou GMP Good Manufacturing Practice), via un transfert de savoir-faire. Cet accord de production, initié mi-2020, lui permet de produire des lots de phages qui peuvent être utilisés dans les études cliniques ou les AAC (anti-Staphylococcus aureus et anti-Pseudomonas aeruginosa) sans avoir à supporter tous les coûts d’un outil de production dédié. Les dirigeants estiment que les besoins court et moyen termes sont couverts grâce à cet accord.

En termes de recherche clinique, la société recours parfois à des collaborations pour les phases amont avec des centres de soins ou des universités par exemple, et pour les phases avals à des prestataires externes tels que des CRO (Contract Research Organization). En décembre 2020, par exemple, la société a sélectionné Eurofins pour l’accompagner dans la mise en place et la conduite de l’essai clinique PhagoDAIR.

Les équipes du groupe sont ainsi essentiellement centrées sur certaines phases amont des programmes de recherche, des équipes en charge de la partie réglementaire et des fonctions support.

Une équipe de direction désormais structurée

Grâce à la levée de fonds réalisée au moment de l’introduction en Bourse en 2021 (8 M€), le groupe a renforcé ses équipes, les effectifs passant de 19 personnes à fin 2029 à 27 personnes à fin 2022, et a constitué une équipe de management avec l’arrivée de :

• Céline Bréda en mars 2021, en tant que Directrice des opérations industrielles : 25 années d’expérience dans le domaine de la qualité́, du développement et de la production de produits biologiques. Début de carrière chez Sanofi Pasteur en France et aux États-Unis, puis à partir de 2005 Directrice des opérations pharmaceutique de la biotech Valneva. Prise en charge de l’unité de bioproduction cédée par Valneva pour la société́ BE Vaccines (filiale d’un groupe indien), puis pour Naobios (filiale de Clean Biologics) ;
• Pascal Birman (PhD) en octobre 2021 en tant que Directeur Medical : 30 ans d’expérience dans le domaine de la recherche médicale et du développement pharmaceutique, notamment dans l’endocrinologie et les maladies métaboliques. Après une carrière de médecin au sein de l’AP-HP (1981-1990), il a rejoint le groupe Servier en tant que Chef de projets internationaux, puis de Directeur de recherche thérapeutique et de Directeur opérationnel clinique Europe et Asie. En 2004, il rejoint le Ipsen où il a évolué́ pendant 13 ans jusqu’à devenir le Vice-Président des Programmes de développement clinique mondial ;
• Thibaut du Fayet en avril 2022 en tant que Directeur des opérations et nomination au poste de de Directeur Général Délégué en mai 2022, puis Directeur Général depuis décembre 2022 : 20 ans d’expérience dans l’industrie pharmaceutique et des sciences de la vie. Senior Managing Director pendant 6 ans chez Bossard-Gemini. À partir de 2000, il occupe des postes de Direction d’abord chez Rhône Poulenc en tant que Directeur Stratégie puis chez BioMerieux, où il assure également la fonction de Directeur marketing et stratégique. En 2008, il rejoint Transgene où il a exercé́ pendant 13 ans les responsabilités de Vice-Président Développement des partenariats, des alliances et de gestion des programmes.

Ils viennent renforcer les équipes de direction en place à savoir :

• Cindy Fèvre (PhD), Directrice de la R&D depuis janvier 2016, microbiologiste experte en bactériologie. Elle a obtenu un Doctorat à l’Institut Pasteur (Paris) sur la résistance aux antibiotiques, la virulence et la diversité génétique de Klebsiella. Elle a également travaillé sur d’autres pathogènes majeurs en clinique humaine tels que la listeria et le staphylocoque doré. Avant de rejoindre Pherecydes Pharma, Cindy a développé des nouvelles méthodes de phage display et acquis une solide connaissance sur la biologie et la génomique des bactériophages ;
• Frédérique Vieville (PhD), Directrice de la qualité depuis 2010 et responsable des affaires réglementaires depuis avril 2021 : Docteur en Pharmacie et Ingénieure en Biotechnologie, 20 ans d’expérience essentiellement en tant que Directrice Qualité dans de grands groupes pharmaceutiques comme MSD, Europhartech, Carbogen Amcis ou encore 4D Pharma PLC. Elle est la fondatrice de 5QBD, un cabinet spécialisé dans la Qualité et le Business Development des sociétés de biotechnologie ;
• Didier Hoch, ex- Président du conseil de surveillance depuis 2019 et Président depuis avril 2022, suite au changement de gouvernance et en remplacement de Guy-Charles Fanneau de La Horie (ex-Président du directoire). Il a occupé différentes fonctions managériales au sein de Rhône Poulenc Rorer, puis Aventis (Vice-Président Moyen-Orient & Afrique). Ancien président de l’association des fabricants de vaccins « Vaccine Europe » et président du comité de Biotechnologie du LEEM (organisation professionnelle des entreprises du médicament). Il a été de 2011 à 2013 Chairman de Pevion Biotech puis de 2013 à 2018 du Forum Biovision et de l’accélérateur de startups « Big Booster ». Il a par ailleurs été de 2000 à 2010, Président de Sanofi- Pasteur-MSD, Une JV consacrée aux vaccins, entre Sanofi & Merck.

Compte tenu de la stratégie qui vise à capitaliser sur le savoir-faire et la technologie (possible accord de licence, co-développement, etc.), le groupe pourrait renforcer ses équipes avec des personnes en charge de la mise en place et du suivi de tels partenariats.

Par ailleurs, le groupe a mis en place en septembre 2022 un Conseil Medical Consultatif International qui se réunit deux fois par an et et qui vise à épauler les dirigeants dans les recherches cliniques en cours mais également dans les orientations des futurs programmes de recherche. Ce comité est composé de 5 membres aux compétences et origines variées :

• Saima Aslam (PhD), professeure associée en médecine Infectieuse à l’UC San Diego, Californie, États- Unis. Elle dirige le service des maladies infectieuses des greffes d'organes solides, et est membre fondateur et responsable clinique du Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) de l'University of California (UC) à San Diego. Elle exerce actuellement plusieurs fonctions de direction au sein de l'American Society of Transplantation et de l'International Society of Heart and Lung Transplantation. Le Dr Aslam est l'investigatrice principale de plusieurs essais cliniques finances par les NIH et l'industrie et un leader dans les applications cliniques de la phagothérapie aux États-Unis. Elle bénéficie également d'un financement de la Fondation de la mucoviscidose pour développer un registre et une « phagothèque » associée pour les personnes atteintes de mucoviscidose et infectées par la bactérie Burkholderia ;
• Marc Bonten (PhD et Professeur), Président du programme de recherche stratégique Infection et Immunité́ à l’UMC d’Utrecht, Pays-Bas. De 2008 à mars 2021, il a dirigé́ le département de microbiologie médicale du Centre médical universitaire d'Utrecht (UMC Utrecht). Depuis 2003, il est à la tête du groupe de recherche sur l'épidémiologie des maladies infectieuses du Centre Julius des sciences de la santé et des soins primaires et professeur d'épidémiologie moléculaire des maladies infectieuses. Il a été l'investigateur principal de nombreuses études sur la prévention et le traitement des maladies infectieuses ;
• Tristan Ferry (Professeur), Chef de Service adjoint au Service des maladies Infectieuses et tropicales des HCL Lyon et Président du Comité Scientifique national des CRIOACs, France. Il est responsable de l’antenne régionale du Centre de Référence des Infections Ostéo-Articulaires complexes (CRIOAc Lyon) et du groupe Bone and Joint Infection Lyon (un groupe multidisciplinaire avec des collègues spécialisés dans le domaine des maladies infectieuses, chirurgie, microbiologie, imagerie, médecine nucléaire et pharmacocinétique des médicaments). Il est particulièrement impliqué dans la promotion et l'évaluation de la phagothérapie et de l’association d'antibiotiques locaux chez les patients atteints d'une infection des os et des articulations. Il est l'un des membres du comité́ d'études ESCMID pour les thérapies antibactériennes non traditionnelles (ESGNAT) et a été élu, en avril 2022, membre du comité́ exécutif en tant que responsable clinique ;
• Yok-AI Que (PhD et Professeur) professeur associé de Médecine de Soins Intensifs et Chef de Service à L’Inselspital de Berne en Suisse. Il est titulaire d’un PhD et d’un Master of Advanced Studies. Au cours de sa carrière, il a mis en place une recherche translationnelle innovante et est considéré́ comme un pionnier de la phagothérapie. Il a notamment déposé́ deux demandes de brevets et dirigé 5 thèses dans ce domaine. Il fait partie des comités de lecture des journaux scientifiques de référence et a développé́ des solutions basées sur l’intelligence artificielle pour étudier le comportement des bactériophages ;
• Martin Witzenrath (Professeur) Directeur du département des maladies respiratoires et des soins intensifs à la Charité-Universitätsmedizin Berlin, Allemagne, établissement où il est également directeur médical de médecine interne et de dermatologie. Ses spécialités cliniques sont les infections pulmonaires, la médecine intensive, la transplantation, la bronchologie interventionnelle et l'hypertension pulmonaire. Ses travaux scientifiques comprennent les études précliniques, translationnelles et cliniques sur la pneumonie, l'insuffisance respiratoire aiguë et l'hypertension pulmonaire.

Fort de ce savoir-faire, des équipes en place, et avec le support de scientifiques de renom, Pherecydes Pharma vise à développer une phagothérapie de précision consistant à traiter chaque patient en fonction de l’activité des phages sur la souche responsable de l’infection. Les traitements seraient ainsi individualisés, c’est-à-dire adaptés à chaque cas.

L’approche visée : la phagothérapie de précision

À l’instar de l’antibiogramme pour les antibiotiques, examen de laboratoire visant à déterminer la sensibilité d’une bactérie à différents antibiotiques, la Société a développé une technique qui permet de tester la sensibilité de la souche bactérienne d’un patient à plusieurs phages : le « Phagogramme ». Le Phagogramme est une analyse in-vitro de l’activité des phages sur la souche bactérienne collectée qui permet de ne retenir que les phages réellement actifs sur la bactérie en cause. Les phages sélectionnés ne ciblent pas seulement une espèce de bactérie, mais au sein de cette espèce, ils ciblent un sous-ensemble de souches. Cela permet d’assurer une efficacité maximale du traitement tout en respectant le microbiote du patient.

Le Phagogramme développé́ par Pherecydes Pharma a reçu, le 12 septembre 2022, un premier enregistrement en tant que test de diagnostic in vitro selon les Directives CE. Le laboratoire de la société basé à Nantes est désormais en charge de réaliser les Phagogrammes pour les patients concernés par les études cliniques en cours et pour les patients en traitement compassionnel.

Une nouvelle génération de Phagogramme 2.0 est en cours de développement en partenariat avec le CEA, en visant un outil plus rapide, automatisé et scalable. L’objectif est que la phagothérapie de précision devienne facilement accessible à tous par un déploiement à grande échelle de la solution vers d’autres acteurs plus proches des patients, tels que les laboratoires d’analyses privés ou en milieu hospitalier. Ce projet est en partie financé par BPI dans le cadre du Programme d’Investissement d’Avenir à hauteur de 2 M€, soit 50% du coût estimé du projet (dont 80% pour Pherecydes Pharma et 20% pour le CEA).

Si le traitement visé est individualisé, les phages ciblés pour le traitement sont eux standardisés et sourcés au sein d’une collection resserrée. En effet, la société a sélectionné quelques phages par indication, ciblés sur la base des critères d’efficacité, de pureté et de capacité de production.

Grâce aux développements menés, la société vise, à date, les trois premiers types d’infections nosocomiales, à savoir : 1) le staphylococcus aureus (2 phages actifs sélectionnés) ; 2) les pseudomonas aeruginosa affectant les voies respiratoires (4 phages sélectionnés) et 3) l’escherichia coli provoquant des infections complexes des voies urinaires notamment (4 phages sélectionnés). La démarche de Pherecydes a d’ores et déjà obtenu des résultats prometteurs dans le cadre des différents traitements compassionnels réalisés depuis 2017, et dans le cadre des programmes pré-cliniques.

Graphique 15 : Caractéristiques et performance des phages sélectionnés

*Panels utilisés : staphylococcus aureus : CNR Staphylococci, Pseudomonas aeruginosa : De Soyza, Escherichia coli : Donamur – centre national de référence des entérobactéries

Source : Pherecydes Pharma

Les indications ciblées

1ère cible : staphylococcus aureus

Caractéristique de la bactérie

La bactérie staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré, a été reconnue par l'OMS comme un agent pathogène prioritaire pour la recherche-développement de nouveaux antibiotiques (priorité mondiale numéro 2 sur 3 : «élevée»).

Dans l’enquête nationale française de prévalence des infections nosocomiales publiée en 2019 (sur la base de données 2017), staphylococcus aureus représentait 13,8% des infections nosocomiales. Or le staphylocoque doré a un fort pouvoir adaptatif et a ainsi développé différents mécanismes de résistances aux antibiotiques. Parmi les patients infectés par staphylococcus aureus de 2017, 27,2% ont été infectés par des souches résistances à la méticilline par exemple. Touchant des patients le plus souvent affaiblis cette bactérie induit ainsi un fort taux de mortalité.

Selon le CDC, en 2019, 323 700 américains avaient développé des infections résistantes (RMSA) liées à staphylococcus aureus, dans les établissements de santé et en ville, et 10 600 en sont morts. Les coûts de santé associés ont été estimés à 1,7 Mds$ pour l'année 2017.

Les développements sur staphylococcus aureus sont issus d'un programme préclinique, lancé en 2014 et cofinancé par les pouvoirs publics, appelé PHOSA, qui a permis de sélectionner 2 phages actifs qui agissent seuls ou en combinaisons, sur une grande variété de souches de staphylococcus aureus. La production de ces phages, confiée à MB Pharma (label GMP), permet de fournir les phages utilisés dans le cadre des ATU : 34 patients traités sous ATU/AAC en grande majorité destinés à des patients atteints d’infections ostéoarticulaires sur prothèses, mais également des patients atteints d’ostéites-infections osseuses, d’infection du pied diabétique, ou encore d’endocardites-infection de la paroi interne du cœur.

Les travaux de recherche menés en interne et les travaux menés par les partenaires visent, à date, trois indications dans le domaine du staphylocoque doré : les Infections OstéoArticulaires sur prothèses (IOA), l’Endocardite Infectieuse (infection de la couche interne du cœur) et l'ulcère du pied diabétique (UPD).

Graphique 15 : Développements historiques dans le domaine staphylococcus aureus

Source : Pherecydes Pharma

Infections ostéoarticulaires sur prothèse

Le marché ciblé

Aucun développement clinique n’a abouti à ce jour dans cette indication. Les dirigeants estiment que la phagothérapie est particulièrement bien adaptée aux infections IOA par staphylococcus aureus compte tenu d’un traitement appliqué directement sur l’infection, dans le cadre d’un site fermé.

Aux Etats-Unis, en 2020, le nombre de prothèses installées sur des patients était estimé à 498 000 pour les prothèses de hanches et à 1 065 000 pour les prothèses de genoux, avec un rythme de croissance attendu élevé pour les 20 prochaines années (doublement d'ici 2030 dans les estimations). En Europe (des 5), on estime que 711 736 prothèses de hanches et 538 806 prothèses de genoux ont été installées sur des patients en 2017.

Les infections ostéoarticulaires (IOA) toucheraient entre 1% et 2% des prothèses de hanches, et entre 1,5% et 3% des prothèses de genoux. On estime que 30% à 50% de ces infections seraient dues à la bactérie résistante staphylococcus aureus, soit environ 11 508 infections ostéoarticulaires par an aux Etats-Unis, et environ 8 576 en Europe (Allemagne, France, Royaume-Uni, Italie, Espagne), soit au total environ 20 000 infections chaque année.

Etude de phase I/II : PhagoDAIR

Entre 2017 et 2021, la société a traité, sous Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU), une douzaine de patients ayant une infection au staphylocoque doré via l’application de ses phages. Ces traitements ont permis de tester les critères de faisabilité, de tolérance et d’efficacité relatifs à la phagothérapie développée par le groupe (publication en novembre 2020 dans la revue Frontiers in Medicine).

Après des premiers résultats prometteurs, le groupe a obtenu le feu vert des autorité réglementaires pour lancer une étude clinique de phase I/II en décembre 2021 : PhagoDAIR (Debridment, Antibiotics and Implant Retention, procédure associée au traitement d’une infection survenue suite à une pose de prothèse de genou ou hanche). Le premier patient a été inclus en juin 2022 au sein des Hospices Civils de Lyon. L’étude, qui sera conduite également dans d’autres pays européens (Espagne, Pays-Bas, Autriche et Allemagne), prévoit d’inclure 64 patients atteints d'une infection de l'articulation du genou ou de la hanche due au staphylococcus aureus, répartis entre le groupe de traitement par phagothérapie et le groupe contrôle qui recevra du placebo, en sus du traitement de référence.

Les patients traités par phagothérapie recevront les phages anti-staphylococcus aureus actifs sur leur souche, sélectionnés grâce au Phagogramme de Pherecydes. Le traitement de référence consistera en la procédure chirurgicale DAIR (Debridement, Antibiotics, Implant Retention) associée à une antibiothérapie suppressive. L’évaluation se fera 12 semaines après l’application des phages et le suivi des patients durera 24 mois.

Les premiers résultats sont attendus au cours du premier semestre 2024 et le suivi des patients se poursuivra jusqu’au cours du 1er semestre 2025. En fonction des résultats préliminaires de la phase II, Pherecydes Pharma mènera une étude de phase III sur la même indication qui pourrait démarrer en 2024.

Des développements qui se poursuivent

En avril 2022, le groupe a annoncé l’autorisation d’un premier traitement compassionnel à l’international. L’agence réglementaire suédoise (SMPA – Swedish Medical Products Agency) a donné́ son accord pour traiter un cas d’infection ostéoarticulaire sur prothèse avec les phages anti-staphylococcus aureus de Pherecydes Pharma.

En mai 2022, Pherecydes Pharma a obtenu l’Autorisation d’Accès Compassionnel (AAC) de l’ANSM pour ses phages anti-staphylococcus aureus, à destination de patient en échec d’une antibiothérapie. A date, Pherecydes Pharma avait traité de l’ordre de 50 patients avec les phages anti- staphylococcus. aureus dans le cadre compassionnel sous la supervision de l’ANSM, mais hors régime AAC (sous forme d’ATU). Ces phages, administrés par différentes voies (intra-articulaire, intraveineuse, nébulisation broncho-alvéolaire, etc.), ont démontré́ une excellente tolérance, sans effet secondaire signalé. Grâce au feu vert des autorités, le groupe peut désormais mettre à disposition ces catégories de phages à destination de patients en impasse thérapeutique et ainsi commercialiser pour la première fois ses produits. Plus de 40 patients ont été traités avec les phages Phérecydes dans cette indication.

A noter, qu’après plusieurs années de mise en place du protocole, le CHU de Bordeaux devrait lancer courant 2023 une étude de phase I/II dans l’infection ostéoarticulaire sur prothèse sponsorisée dans le cadre d’un PHRC (Programme Hospitalier de Recherche Clinique) : PhagOS. Pherecydes fournira les phages qui seront utilisés dans le cadre de cette étude.

Infections de l’ulcère du pied diabétique

Le marché ciblé

Les ulcères du pied diabétique (UPD en français et DFU en anglais pour Diabetic Foot Ulcer) sont parmi les complications les plus fréquentes chez les patients. Le staphylocoque doré est l'organisme le plus souvent responsable de l’infection du pied diabétique.

L'incidence de l'ulcère du pied diabétique est en augmentation compte tenu de la hausse constante du nombre de diabétiques recensés dans le monde (463 millions de diabétiques en 2019 dans le monde et 700 millions de diabétiques d'ici 2045 selon l’IDF – International Diabetes Federation).

Aux Etats-Unis NCBI (National Center for Biotechnology Information), 15% à 25% des patients atteints d'un diabète peuvent développer un UPD. NCBI estime qu'environ 5% des patients atteints de diabète de type 2 (90% des diabètes) développent chaque année des ulcères du pied et 1 % finissent par être amputés.

Avancées de la recherche Pherecydes

Dans cette indication, une étude dont PHERECYDES n’est pas promoteur, financée dans le cadre d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC), étudiera la tolérance et l’efficacité des phages de PHERECYDES dans le traitement d’infections d’ulcères du Pied Diabétique. Le promoteur de cette étude appelée PhagoPied est le CHU de Nîmes et PHERECYDES fournira les phages. Après plusieurs années, le protocole de l’étude est en cours de finalisation, ce qui devrait permettre de démarrer l’étude courant 2023.

L'objectif principal de l’étude est de comparer l'efficacité du traitement standard associé à un cocktail de bactériophages anti staphylococciques topiques par rapport au traitement standard plus placebo pour les ulcères du pied diabétique infectés par staphylococcus aureus. Cette efficacité sera notamment mesurée via la réduction relative de la surface de la plaie.

Endocardite infectieuse

Le marché ciblé

L'endocardite est une infection de l'endocarde (couche interne du cœur), des valves cardiaques (90% des cas) ou de l'aorte. Cette infection est le plus souvent causée par des bactéries, principalement le staphylococcus aureus. Lorsqu’elle est localisée sur la valve, les lésions causées par l’infection nuisent à leur étanchéité et le fonctionnement du cœur s’en trouve gêné, parfois sévèrement. Les endocardites peuvent ainsi se compliquer de troubles cardiaques ou vasculaires, voire en une infection généralisée.

Si elles sont rares, les endocardites infectieuses sont des maladies graves qui entraînent le décès du patient dans 15 à 20% des cas, en particulier lorsqu’elles apparaissent chez des personnes déjà atteintes de troubles cardiaques, par exemple celles qui ont des prothèses de valve ou des valves déjà déficientes : mortalité de l’ordre de 30-40% pour ce type de patients lorsque c’est la bactérie staphylococcus aureus qui est à l’origine de l’infection.

En France, chaque année, environ deux mille cas d’endocardite infectieuse sont diagnostiqués. Dans 60% des cas, cette infection apparaît chez une personne qui a déjà des antécédents cardiaques (par exemple, chez qui on a posé une prothèse de valve). Néanmoins, 40% des endocardites apparaissent sur un cœur sain.

Avancées de la recherche Pherecydes

Suite au retour d’expérience issu des deux ATU réalisées sur des patients atteints d’endocardite, la société a annoncé, en mars 2022, le lancement de tests sur modèles porcins de ses phages anti-staphylococcus aureus, en partenariat avec Navarrabiome, un centre biomédical espagnol.

Les résultats prometteurs obtenus sur des modèles animaux ont conduit les dirigeants à programmer dès 2023 le lancement d’une étude de phase I/II dans ce domaine.

2ème cible : pseudomonas aeruginosa

Caractéristique de la bactérie

La bactérie Pseudomonas aeruginosa a été également reconnue par l'OMS comme un agent pathogène prioritaire pour la recherche-développement de nouveaux antibiotiques (priorité mondiale numéro 1 sur 3 : « critique »).

Dans l’enquête nationale française de prévalence des infections nosocomiales publiée en 2019 (sur la base de données 2017), pseudomonas aeruginosa représentait 6,3% des infections nosocomiales. C'est l'une des bactéries les plus difficiles à traiter cliniquement. Le taux de mortalité atteint 50% chez les patients vulnérables (immunodéprimés). Selon Opatowski, environ 10,9% des infections sont résistantes, soit près de 4 500 patients par an en France, uniquement pour les infections liées à une hospitalisation.

Le plus souvent la bactérie provoque des infections des voies respiratoires (IVR). Ce type d’infection est largement responsable des pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM), une complication fréquente et grave de la ventilation assistée en unités de soins intensifs et en réanimation (en réanimation, environ 90% des pneumopathies nosocomiales sont des PAVM).

Lancé en juin 2015, le projet de recherche Pneumophage, mené en partenariat avec le CEPR (Centre d’étude des pathologies respiratoires, laboratoire académique mixte INSERM / Université de Tours) et la société DTF (société spécialisée dans le développement de nouveaux dispositifs médicaux adaptés à la nébulisation de médicaments), visait à démontrer l’intérêt de la phagothérapie inhalée pour traiter les infections des voies respiratoires à pseudomonas aeruginosa. Plusieurs tests ont été réalisés sur le cochon. Il a été déterminé que les phages utilisés réduisaient significativement la charge bactérienne liée à pseudomonas aeruginosa dans le lobe pulmonaire infecté.

Les résultats combinés de ces programmes ont permis d'aboutir sur une sélection de 4 phages actifs sur la bactérie pseudomonas aeruginosa, dont la production a été confiée à MB Pharma (label GMP), et permet de fournir les phages utilisés dans le cadre des ATU : 24 patients traités sous ATU/AAC dans des indications telles que les infections ostéoarticulaires sur prothèses, des ostéites-infections osseuses, infections du poumon, des endocardites-infection de la paroi interne du cœur, des bactériémies – infection présente dans le sang, ou encore des infections sur brulures.

Parmi les infections des voies respiratoires, la société a ainsi identifié une première indication prioritaire pour initier le développement clinique des phages anti-pseudomonas aeruginosa : les Pneumonies sous Ventilation Assistée (PVA).

Graphique 16 : Développements historiques dans le domaine pseudomonas aeruginosa

Source : Pherecydes Pharma

Le domaine thérapeutique ciblé : infection des voies respiratoires

Pneumonie associée à la ventilation

Les PVA sont les infections nosocomiales les plus fréquentes en réanimation. Elles surviennent généralement après 48 heures de ventilation mécanique. La mortalité est élevée (20%) et elle prolonge la durée de la ventilation mécanique et d'hospitalisation en réanimation. Cette indication est désormais la principale cible des développements suivis par le groupe pour les phages anti-pseudomonas aeruginosa.

Pneumonie de la mucoviscidose

La pneumonie de la mucoviscidose est une maladie systémique qui engendre divers symptômes dont les suivants : toux persistante avec élimination d'un mucus épais, respiration sifflante et essoufflement. Il s'agit d'une infection pulmonaire fréquente et grave dans cette population de patients.

La Société a participé à l’élaboration d’un projet préliminaire de protocole clinique dans le cadre des pneumopathies infectieuses à pseudomonas aeruginosa chez des patients atteints de mucoviscidose. Cependant compte tenu de l’évolution favorable de l’efficacité des traitements dont bénéficie les patients (réduction du nombre de patients ayant des infections pulmonaires graves) d’une part, et de l’avancée de la recherche de sociétés concurrentes dans cette indication (Armata Pharmaceutical et Adaptive Phase) d’autre part, les dirigeants ont choisi de ne pas poursuivre les recherches dans cette indication.

L’action des phages sélectionnés par le groupe sur les infections respiratoires est prometteuse et pourrait conduire à déployer le savoir-faire du groupe dans d’autres indications dans ce domaine thérapeutique.

Avancée des programmes de recherche

Dans le cadre des études pré-cliniques (sur animaux) et les ATU, les phages sélectionnés administrés par nébulisation, instillation nasale ou intraveineuses, ont permis de démontrer une réduction significative de la charge bactérienne pulmonaire, une non-toxicité et une très bonne tolérance, y compris avec des injections intraveineuses, dans le cadre des traitements compassionnels. La phase préclinique s'est achevée en 2020 et l’objectif est désormais d’évaluer chez l’homme, dans le cadre d’un essai clinique (phase I/II).

Une étude dont Pherecydes n’est pas promoteur, financée dans le cadre d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC), lancée en septembre 2022, étudie la tolérance et l’efficacité des phages dans le traitement de la pneumonie associée à la ventilation mécanique causée par pseudomonas aeruginosa. Le promoteur de cette étude appelée PyoPhaNeb est l’AP-HP et PHERECYDES fournira les phages.

3ème cible : escherichia coli

Caractéristiques de la bactérie

La bactérie escherichia coli a également été reconnue par l'OMS comme un agent pathogène prioritaire pour la recherche-développement de nouveaux antibiotiques (famille Enterobacteriaceae, priorité mondiale numéro 1 sur 3 : « critique »).

Par micro-organisme l’escherichia coli était la bactérie la plus fréquente des infections nosocomiales en France en 2017 (23,6%) Escherichia coli représente 80% des bactéries de notre tube digestif. Cette bactérie est inoffensive dans la majorité des cas. Cependant, certaines souches s’avèrent pathogènes et peuvent se compliquer d'infections extra-intestinales et générer des infections des voies urinaires (premier agent causal chez la femme).  

Selon Opatowski, environ 14,4% des infections sont résistantes, soit près de 30 000 patients par an en France, uniquement pour les infections liées à une hospitalisation. Selon les données du Centre européen de prévention et de contrôle des maladies (ECDC), les infections à E. coli résistantes représentent les infections les plus fréquentes en Europe en milieu hospitalier avec plus de 163 000 cas par an. Le CDC, estime que 197 100 américains ont développé en 2019 des infections résistantes liées à escherichia coli, dans les établissements de santé et en ville, et 9 100 en sont morts.

Les indications-clés visées pour le développement clinique sont les infections urinaires compliquées (IU), des infections figurant parmi les infections bactériennes les plus courantes, affectant 150 millions de personnes chaque année dans le monde dont près de 2 millions en France. En 2007, rien qu'aux États-Unis, selon la même source, on estime à 10,5 millions le nombre de consultations pour des symptômes d'infection urinaire et à 2 à 3 millions le nombre de visites aux services d'urgence. En outre, les infections urinaires sont une cause importante de morbidité chez les nourrissons, les hommes et les femmes de tous âges.

L'agent pathogène le plus souvent responsable de ces infections urinaires, qu'elles soient simples ou compliquées, est l'esherichia coli. Selon l’ECDC, en Europe en 2019, plus de la moitié des échantillons sont résistants à au moins un groupe d'antibiotiques. Les recherches de Pherecydes portent visant d’abord les infections compliquées des voies urinaires, en particulier des infections urinaires associées à un cathéter et la pyélonéphrite.

Graphique 17 : Développements historiques dans le domaine escherichia coli

Source : Pherecydes Pharma

Le domaine thérapeutique : infections des voies urinaires

En 2019, Pherecydes et BIOASTER, l'Institut Français de Recherche en Microbiologie et sur les Maladies Infectieuses ont conclu un accord de collaboration dans le cadre d'un projet appelé PhagUTI ayant pour but d'explorer l'utilisation de la phagothérapie dans le traitement des infections compliquées des voies urinaires causées par escherichia coli (ITU en français et UTI en anglais). Le groupe vise désormais le lancement d’une étude de phase I/II menée en interne dans cette indication d’ici début 2024 (40-50 patients ciblés).

Suite aux travaux menés dans les phases pré-clinique, le groupe a sélectionné 4 phages actifs sur la bactérie escherichia coli dont la production a été confiée à MB Pharma. Le label GMP devrait être obtenu courant 2023, ce qui devrait permettre de fournir les phages de l’étude de phase I/II menée en interne prévue pour 2024.

En 2021, le groupe a lancé le projet PhagECOLI s’appuie sur les expertises et expériences complémentaires de Pherecydes Pharma et du CEA. Ce projet d’une durée de trois ans a pour objectif de proposer de nouveaux traitements des infections à escherichia coli difficiles à traiter ou résistantes. Le projet comprend notamment la mise au point d’un Phagogramme nouvelle génération dans le but de mesurer l’efficacité́ des phages anti-escherichia coli sur la souche bactérienne du patient. En janvier 2022, Le projet PhagECOLI a reçu une subvention de 2 M€ de BPI dans le cadre d’un appel à projet sur le thème « Maladies infectieuses émergentes et nouvelles menaces radiologiques, biologiques et chimiques ».

En mars 2022, le groupe a annoncé une nouvelle collaboration de recherche avec BIOASTER, pour traiter avec des phages les bactériémies (infections du sang) causées par les bactéries escherichia coli, mais également par staphylococcus aureus et pseudomonas aeruginosa.

Les bactériémies, définies comme la présence de bactéries pathogènes dans le sang circulant, représentent la deuxième cause d’infection bactérienne au monde avec environ 1,5 millions de décès associés à cette pathologie par an. Aux Etats-Unis seuls, le CDC estime que jusqu’à 1,7 millions de personnes développent une bactériémie chaque année. Staphylococcus aureus, escherichia coli et pseudomonas aeruginosa représentent les causes majeures des bactériémies résistantes aux traitements antibiotiques.

Les résultats de ces recherches pourraient conduire à compléter les indications ciblées par les équipes Pherecydes.

Les performances opérationnelles

Des sources de revenus liées aux subventions et crédit d’impôts

Compte tenu de l’avancée des programmes de recherche, la société n’a pas encore à date enregistré de CA. Les revenus sont essentiellement issus des subventions ou financements extérieurs obtenus (enregistrés en résultats exceptionnels), et des crédits d’impôts. Ces revenus se sont élevés en moyenne à 1,3 M€ par an au cours des derniers exercices.

Tableau 1 : Historique des sources de revenus

Source : Pherecydes Pharma

Le faible niveau de revenus n’a pas permis en historique de compenser les dépenses réalisées dans les phases de R&D et dans les phases cliniques, conduisant à des pertes opérationnelles.

Un creusement des pertes lié à l’accélération des programmes de recherche

Du fait de la diversification des indications conduisant à une hausse des dépenses de recherche d’une part (en partie passées en charge en charge externe x7 depuis 2017 et en partie capitalisées, accélération en 2022 avec le préparation des études cliniques et le lancement de PhagoDAIR), et du renforcement des équipes et de la structuration du management à partir de 2021 d’autre part (effectifs passés de 19 à 27 personnes) conduisant à une hausse des frais de personnel (x2,5 depuis 2017), les pertes opérationnelles se sont creusées pour atteindre -6,3 M€ en 2022 soit le triple des pertes générées en 2017.

A noter que si une partie des dépenses de R&D sont capitalisées, l'avancée de leur développement ne permet pas encore à date de les amortir. Leur amortissement devrait débuter à la fin des étapes cliniques au moment de l’autorisation de commercialisation des produits sous-jacents.

Tableau 2 : Historique des résultats

*Corrigé de l’exceptionnel                      Source : Pherecydes Pharma

Malgré la hausse du CIR (à 1,4 M€ en 2022), du fait de la nette réduction des subventions touchées (financement européen en 2020 lié au programme PhagoPROD – production de phages sur le territoire conformément aux Bonnes Pratiques de Fabrication – BPF, résultat exceptionnel passé de 1,6 M€ à 0,5 M€), la perte nette de 2022 s’est élevée à -4,9 M€ comparée à -1,4 M€ en 2020.

A ces pertes opérationnelles se sont ajoutées les investissements dans les programmes de recherche (part capitalisée des dépenses de R&D) au cours des dernières années, conduisant à la génération un FCF négatif de -6 M€ en moyenne au cours des 3 dernières années, et à la nécessité de trouver des financements extérieurs.

Une capacité à attirer les investisseurs extérieurs

Hormis un financement obtenu auprès de la BPI en 2021 (PGE de 2 M€), la société a essentiellement eu recours à des augmentations de capital pour financer ses besoins, avec le soutien d’investisseurs institutionnels entrés au capital en 2017 au moment de la première levée de fonds significative réalisée par la société, et qui ont suivi les opérations de 2019 et 2020 (4,5 M€ levés à 4,07 € par action) ainsi que l’introduction en Bourse de 2021 (à l’exception d’Ace Management) qui a permis de lever 8,3 M€ au cours de 6 € par action.

Tableau 3 : Historique des besoins de cash et de sources de financements

Source : TPICAP Midcap

La plupart des fonds historiques ont également participé à la dernière opération en capital réalisée en septembre 2022 : 3,1 M€ levés à 2,32 € par action. Ace Management ayant pas ou très peu suivi les dernières levées de fonds a vu sa participation au capital être réduite à 19,3% à fin septembre 2022, Elaia Capital est ainsi devenu le premier actionnaire avec 20,8% des titres, suit Go Capital avec 14,2%, et les autres investisseurs ont des participations en-deçà de 10%.

Tableau 4 : Evolution de la répartition du capital

Source : Pherecydes Pharma

Compte tenu de l’avancée des programmes de recherche, la physionomie de la société pourrait évoluer. En effet si aucun produit ne devrait être mis sur le marché avant plusieurs années (2027-2028 pour le plus avancé selon nous), la commercialisation des technologies et savoir-faire et les résultats des premières étapes des études cliniques pourraient permette d’établir des partenariats générant ainsi des revenus de type upfront, milestones, royalties.

Des perspectives prometteuses

A noter que, par principe de prudence, dans l’attente de la réalisation effective du projet de rapprochement avec Erytech Pharma (annoncé en février, closing prévu avant la fin du S1), les éléments présentés ci-après s’entendent stand alone.

Des investissements qui devraient se poursuivre

Investissements dans la technologie

Collecte et sélection de phages pour renforcer la couverture des bactéries ciblées et en adresser de nouvelles

Si le groupe a sélectionné une dizaine de phages pour adresser les trois premières bactéries ciblées, et que cette collection resserrée permet d’adresser un large spectre des souches de ces familles de bactéries, le groupe poursuit ses travaux de collecte / analyse / sélection de phages pour ces 3 familles de bactéries de manière à en compléter la couverture d’une part et dans le cadre d’une veille constante d’autre part (s’assurer de la performance des phages ciblés, voire les faires évoluer car les bactéries elles-mêmes évoluent sans cesse).

Par ailleurs, si le groupe a lancé des essais pré-clinique sur 3 bactéries qui couvrent un large spectre des infections bactériorésistantes, il existe encore de nombreuses bactéries pour lesquelles les praticiens se retrouvent en impasse thérapeutique et qui pourraient être traitées par le recours à la phagothérapie. Le groupe poursuit ainsi ses recherches pour collecter et sélectionner les phages qui pourraient adresser d’autres bactéries résistantes, à l’incidence élevées, qui peuvent être présentes dans les indications déjà ciblées à date ou dans d’autres indications.

Objectif de mise au point d’un Phagogramme 2.0

Dans le cadre des programmes de recherche et des ATU/AAC (un peu plus d’une soixantaine à date), le groupe a mis au point un Phagogramme qui permet d’identifier la souche bactérienne à l’origine de l’infection et de tester la sensibilité de cette bactérie aux bactériophages pour sélectionner le ou les plus actifs, et qui a reçu en septembre 2022 le marquage CE en tant que test de diagnostic in vitro (souches staphylococcus aureus et pseudomonas aeruginosa). Les tests sont effectués à l’heure actuelle au sein du site du groupe situé à Nantes.

Le groupe s’est désormais lancé dans la mise au point d’un Phagogramme de seconde génération, dans le cadre du projet PhagECOLI en partenariat avec le CEA (projet 2022-2024), plus rapide, automatisé et scalable (financement de 2 M€ de la part de BPI, environ 50% du coût du projet, dont 80% pour Pherecydes pharma). Si ce projet cible la bactérie e-coli, le Phagogramme aura à terme vocation à adresser les autres souches bactériennes. L’objectif est en effet que la phagothérapie de précision devienne facilement accessible à tous par un déploiement à grande échelle de la solution vers d’autres acteurs plus proches des patients, tels que les laboratoires d’analyses privés ou en milieu hospitalier (horizon 2025-2026).

Développer des secteurs connexes

Au-delà des phages eux-mêmes, les dirigeants continuent d’investir dans la plateforme technologique et visent des programmes de recherche dans des secteurs connexes comme les endolysines qui sont des protéines libérées par les phages, et qui ont des mécanismes d’actions différents, qui ne sont pas réplicables et qui ne sont pas associés à un virus, ce qui pourrait permettre, à terme, d’adresser d’autres segments de marché comme la cosmétique par exemple.

Un pipeline qui s’étoffe : investissements dans les études pré-cliniques et cliniques

Un pipeline de projets qui s’étoffe, et des premières études cliniques menées en interne

Sur la base des trois bactéries ciblées et des phages sélectionnés (2 pour staphylococcus aureus, 5 pour escherichia coli, et 4 pour pseudomonas aeruginosa) le groupe étoffe progressivement son pipeline de projets dans différentes domaines d’application, seul ou au travers de partenariats de recherche tels que les projets PhagOS (lancement prévu au S2 2023) et PhagoPied (lancement S1 2023) menés par des centres hospitaliers et pour lesquels le groupe fournit son savoir-faire en matière d’identification des bactéries et de sélection de phages (recours au Phagogramme en interne sur le site de Nantes), et de pilotage de la production des phages qui seront administrés aux patients participants aux études.

Suite aux travaux réalisés avec Navarrobiome sur des modèles animaux courant 2022, et les résultats des ATU, le groupe a par exemple annoncé son intention de lancer courant 2023 une étude clinique de l’utilisation de ses phages sur le traitement des endocardites infectieuses provoquées par la bactérie staphylococcus aureas, ce qui constitue une nouvelle indication (lancement prévu au S2 2023).

En mars 2022, le groupe a annoncé une nouvelle collaboration de recherche avec BIOASTER, pour traiter avec des phages les bactériémies (infections du sang) causées par les bactéries escherichia coli, mais également par staphylococcus aureus et pseudomonas aeruginosa. Ce programme pourrait également déboucher sur une nouvelle indication cible, dont les programmes de recherche pourraient être menés seuls ou en partenariat.

Par ailleurs, dans le cadre des ATU, les phages du groupe ont été testés sur d’autres indications, dont les résultats prometteurs pourraient faire l’objet de développements futurs (infections sur brulures, infection de la prothèse aortique, etc.).

Graphique 18 : Pipeline de projets cliniques

Source : Pherecydes Pharma, TPICAP Midcap

A partir du premier semestre 2024, le groupe devrait pouvoir commencer à communiquer sur les résultats des premières études cliniques menées en propre, les communications devraient s’accélérer avec l’avancée des différentes études visées. Par ailleurs, le groupe poursuit ses programmes de recherche à la fois sur les phages et les technologies associées, les bactéries ciblées, ou encore les indications qui pourraient faire l’objet de nouveaux essais cliniques, seuls ou en partenariat, continuant ainsi d’étoffer le pipeline clinique, et très probablement le newsflow à venir.

Un positionnement spécifique qui laisse augurer de phases cliniques et de mises sur le marché allégées

• Possibilité de tester des phages sur l’homme dans le cadre d’AAC (Autorisation d’Accès compassionnel)

L’utilisation de spécialités pharmaceutiques ne bénéficiant pas encore d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) et ne faisant pas l’objet d’un essai clinique, peut-être réalisée grâce à l’obtention préalable d’une AAC (Autorisation d’Accès compassionnel, anciennement ATUn – Autorisation Temporaire d’Utilisation nominative) auprès de l’ANSM. Une AAC est délivrée par l’ANSM pour une durée de 3 ans (renouvelable) dans les conditions suivantes :

i) les spécialités sont destinées à traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies graves ou rares ;

ii) il n’existe pas de traitement approprié disponible sur le marché, sans possibilité d’inclusion d’un patient dans un essai clinique en cours ;

iii) l’AAC est délivrée à la demande et sous la seule responsabilité du médecin prescripteur, dès lors que le médicament est susceptible de présenter un bénéfice pour le patient.

Jusqu’en mai 2022, la société avait pu tester ses phages à destination des bactéries pseudomonas aeruginosa et staphylococcus aureus, sur une cinquantaine de patients mais hors régime AAC, à la demande des praticiens (plus d’une quinzaine d’indications), sans réelle supervision et contrôle des données obtenues dans le cadre des traitements, et sans possibilité de facturer les prestations de Phagogramme et de fourniture des phages.

En mai dernier, le groupe a obtenu une AAC de la part de l’ANSM pour ses phages anti-staphylococcus aureus à destination du traitement des infections intra-articulaires et osseuses (une dizaine de patients traités depuis dans le cadre de l’AAC), ce qui devrait permettre, grâce à ce processus encadré, d’élargir les populations ciblées, et recueillir davantage de données. La demande d’AAC déposée pour les phages anti-pseudomonas aeruginosa est par ailleurs en cours d’instruction de la part de l’ANSM.

En parallèle des études cliniques, le groupe est en cours de montage de dossiers d’Autorisation d’Accès Précoce (AAP ou Early Access) auprès de l’ANSM et de l’HAS, qui dépendrons des données recueillies dans le cadre des études cliniques en cours.

• Stratégie d’Autorisation d’Accès Précoce au marché (APP)

L’accès précoce est réservé à certaines spécialités dont l’efficacité et la sécurité sont fortement présumées dans une indication thérapeutique précise visant une maladie grave, rare ou invalidante, sans traitement approprié, dont la mise en œuvre du traitement ne peut être différée, et pour laquelle elles sont présumées innovantes, sous condition d’un engagement du laboratoire de déposer une demande d’AMM dans un délai déterminé de deux ans.

Une fois la demande déposée, l’ANSM évalue le rapport bénéfice/risque du médicament. Si elle émet un avis favorable, la HAS évalue également les différents critères et doit rendre sa décision dans les 90 jours à compter de la recevabilité administrative de la demande. En cas d’autorisation, le laboratoire s’engage à déposer une demande d’AMM dans un délai maximum de 2 ans, et bénéficie d’une Autorisation d’Accès Précoce d’une durée d’un an, renouvelable un an.

Les médicaments bénéficiant d’un accès précoce ou compassionnel sont pris en charge automatiquement à 100% par l’Assurance maladie dès l’octroi de l’autorisation. Pherecydes Pharma devrait ainsi pouvoir facturer ses phages dans le cadre des AAC ou des potentiels AAP.

• Phase I et phase II des études réunies et cohortes restreintes

Compte tenu du recul assez long sur l’utilisation des phages dans le domaine de la santé (critère de toxicité et de tolérance largement démontrés), et du caractère naturel des phages utilisés dans le cadre des recherches du groupe (pas de problématiques liées à l’utilisation des OGM), les critères de sécurité qui font habituellement l’objet des phase I des études sont d’ores et déjà remplis, ce qui permet une fois les étapes pré-cliniques passées, de mener directement une phase I/II et de tester l’efficacité des phages sélectionnés dans l’indication visée sur des patients.

Par ailleurs, le groupe adressant prioritairement des pathologies potentiellement graves et pour lesquelles les praticiens se trouvent en impasse thérapeutique, les protocoles acceptés par les autorités dans le cadre des études de phase I/II adressent des cohortes restreintes (64 patients par exemple pour PhagoDAIR ou encore une douzaine de patients pour l’étude sur l’endocardite infectieuse, pour les projets menés en interne), réduisant potentiellement la durée et le coût de ces études.

Enfin, compte tenu de la spécificité des indications ciblées l’efficacité des traitements qui seront administrés aux patients pourront être rapidement mesurés (12 semaines pour PhagoDAIR) permettant d’obtenir rapidement des premières données clés, support de la mise en place des prochaines étapes de la recherche clinique.

Les dirigeants estiment que ces cohortes restreintes et ces résultats primaires rapides, pourraient également être validés par les autorités pour les phases II/III ou III.

Le domaine de la phagothérapie et les pathologies adressées permettent certes de déployer des programmes de recherche clinique plus courts et allégés, cependant du fait de la multiplication des programmes, les investissements nécessaires pour assurer la tenue de ces études, et ceux qui pourraient être engagés pour des phases III restent relativement conséquents à l’échelle de la société. Si par le passé, de manière à apporter la preuve de concept de l’efficacité de la technologie et du savoir-faire développé le groupe a porté, et continue à porter des essais pré-cliniques, et s’est lancé dans les phases I/II des études, l’objectif désormais affiché est de trouver des partenaires qui pourraient mener des études dans de nouveaux domaines d’application des phages, ou dans les domaines ciblés, et une fois la preuve de concept établie, de confier la poursuite des études cliniques, des étapes réglementaires et de la commercialisation à un tiers.

Une stratégie qui vise l’établissement de partenariats

Dans le domaine des diagnostics in vitro

Il n’existe pas à ce jour de test disponible pour l’identification de la souche bactérienne, la sélection de phages adaptés à la souche identifiée (phages dits bioactifs) et le suivi de l’efficacité de ces phages dans le cadre d’infections humaines complexes et d’échec antimicrobien, en dehors du test in vitro mis au point par le groupe et pour lesquels le marquage CE a été obtenu en septembre 2022 (tests réalisés à l’heure actuelle en interne sur le site de Nantes).

Avec le projet Phagogramme 2.0 l’objectif est de mettre au point un test in vitro rapide, automatisé et facile à déployer, qui devrait permettre l’essor de la phagothérapie de précision grâce à un déploiement à grande échelle de la solution auprès d’autres acteurs plus proches des patients, tels que les laboratoires d’analyses privés ou en milieu hospitalier. Les dirigeants envisagent ainsi la possibilité de commercialiser cet outil de diagnostic 2.0 auprès de sociétés présentes dans le secteur de l’IVD (In Vitro Diagnostic).

Dans le domaine des phages hors santé humaine

Certains acteurs du marché des phages concentrent leur développement dans des domaines hors santé humaine, en santé animale, dans l’agroalimentaire (bactéries présentes dans les sites de production par exemple, pour certaines difficile à éradiquer et dangereuses pour la santé) ou encore dans la cosmétique (action sur les bactéries qui affectent la peau par exemple).

Si ces domaines d’application ne font pas l’objet de recherche propre chez Pherecydes, les dirigeants envisagent la possibilité de licencier la technologie et le savoir-faire en matière de phages développés par le groupe à des sociétés spécialisées dans ces secteurs, ce qui pourrait générer des revenus de type up-front, milestones, ou royalties.

La conclusion de tels partenariats, et les temps de développement probablement réduits par rapport à ceux menés en santé humaine, pourraient permettre de générer des revenus significatifs à court, moyen et long terme pour le groupe.

Dans des domaines connexes ou ciblés

Au sein même du domaine des phages à destination de la santé humaine les dirigeants évoquent la possibilité d’établir de tels partenariats, y compris des partenariats de recherche, avec des sociétés présentes ou intéressées par des secteurs connexes ou dans des indications ciblées qui n’auraient pas nécessairement fait l’objet de développements propres (microbiome par exemple).

Prévisions en matière de consommation / génération de cash

Des pertes qui devraient rester maîtrisées

Aux vues de la maturité du pipeline de projets, le groupe ne devrait pas générer de CA relatif à la commercialisation de ses phages dans une optique de traitement thérapeutique avant 2028. Les objectifs d’alliance dans la santé humaine pourraient générer des revenus issus de la vente de la technologie / licensing qui pourraient être significatifs (up front, milestones, ou royalties). Mais selon nous, il sera très probablement difficile d’établir de tels accords avant les premiers résultats des phases I//II, soit pas avant 2024 voire 2025.

A plus court terme, le groupe pourrait cependant générer des revenus via la commercialisation des phages dans le cadre des AAC (AAC en France depuis mai 2022 pour ses phages anti-staphylococcus aureus à destination du traitement des infections intra-articulaires et osseuses) ou AAP le cas échéant, via l’utilisation de son Phagogramme dans une optique de diagnostic, ou encore via la commercialisation du savoir-faire et des technologies dans d’autres segments de type cosmétique, agroalimentaire ou vétérinaire.

Même si la stratégie de recours à des partenaires pourrait générer des revenus dans la période intermédiaire, comme aucun accord n’a encore été conclu à date, par prudence, nous n’intégrons pas de tels revenus dans notre scénario. Par ailleurs le groupe n’ayant à date obtenu qu’une seule AAC en France, les revenus issus de la commercialisation des phages ne devraient être que très limités.

Comme au cours des derniers exercices, les revenus du groupe devraient donc essentiellement être issus des subventions : 0,5 M€ par an en rythme de croisière (enregistrées en exceptionnel) et du CIR (1,5 M€ par an dans nos prévisions aux vues des efforts soutenus de R&D).

Au cours de l’année 2022, le groupe a continué de renforcer ses équipes, et a accéléré les programmes de recherche avec le lancement de l’étude PhagoDAIR, conduisant à une hausse des pertes opérationnelles : -6,7 M€ vs -4,3 M€ en 2021. Dans les années à venir, le groupe devrait mener en parallèle deux ou trois études de phase I/II pour la période 2023-2024, puis lancer les premières phases III à partir de fin 2024. Compte tenu de la spécificité du positionnement (besoins thérapeutiques non satisfaits dans des affections graves) le groupe devrait, comme pour PhagoDAIR, bénéficier de protocoles cliniques allégés limitant selon nous les coûts des phases I/II à 4-5 M€, et celui des phases III à 10-20 M€.

Par ailleurs en l’absence de CA et de partenariat tel qu’intégré dans notre scénario, il est probable que les dirigeants seraient attentifs aux dépenses de R&D, nous estimons ainsi que les pertes opérationnelles devraient rester contenues dans les années à venir, soit grâce à la génération de revenus permettant de financer en partie les études menées en propres, soit grâce à un arbitrage dans les programmes. Nos prévisions font ainsi ressortir des pertes opérationnelles qui devraient rester à environ -7 M€.

Tableau 5 : Prévisions de résultats

*Corrigé de l’exceptionnel               Source : TPICAP Midcap

Besoins de financement identifiés

Au-delà des pertes opérationnelles, le groupe devrait selon nous consentir de l’ordre de 3 à 4 M€ par an en capex (part capitalisée des dépenses de R&D), conduisant à une FCF négatif de 8 à 9 M€ par an dans nos simulations.

Tableau 6 : Prévision de besoins de cash et de sources de financement

Source : TPICAP Midcap

En 2022, le groupe a pu financer ses développements grâce à la trésorerie disponible à fin 2021 et une augmentation de capital de 3,1 M€ réalisée en septembre à 2,32 € par action. Pour les années à venir, nous avons intégré dans notre simulation une augmentation de capital de 8,5 M€ par an, sur la base du cours actuel, cela correspondrait à la création de plus de 3,4 millions de titres chaque année.

A noter que depuis le début de l’exercice 2023, suite à l’annonce du projet de rapprochement avec Erytech Pharma, détaillé ci-après, la société a d’ores et déjà procédé à une augmentation de capital de 1,5 M€ réservée aux actionnaires historiques au prix de 2,09€ par action soit une décote de 21,4% par rapport au dernier cours de clôture au moment de la réalisation de l’opération.

Projet de rapprochement avec Erytech Pharma

Le projet proposé

Mi-février, les dirigeants de Pherecydes ont annoncé leur intention de se rapprocher d’Erytech Pharma, une société française cotée à la fois sur Euronext et au Nasdaq et spécialisée dans les thérapies innovantes basées sur les globules rouges.

Pherecydes serait absorbée par Erytech via une opération d’échange d’actions : 15 nouvelles actions Erytech pour 4 actions Pherecydes, permettant aux actionnaires de Pherecydes de détenir 49,5% du capital social et des droits de vote d’Erytech post opération. L’opération est soutenue par les principaux actionnaires : Auriga Partners et Recordati SpA du côté Erytech et Elaia Partners, Go Capital et un pool d’actionnaires représenté par M. Guy Rigaud côté Pherecydes. Elle a par ailleurs été approuvés à l’unanimité par les conseils d’administration des deux entités.

La réalisation effective de l’opération reste soumise au feu des verts des autorités compétentes, la désignation d’un commissaire aux apports, la validation des différentes résolutions lors des AGE des deux sociétés, etc. L’objectif est de finaliser le processus d’absorption de Pherecydes par Erytech d’ici fin juin.

Graphique 19 : Calendrier synthétique de l’opération visée

Source : Pherecydes Pharma,

De potentielles synergies

Erytech est une société basée à Lyon, cotée sur Euronext depuis 2013 et sur le Nasdaq depuis novembre 2017, qui a mené des recherches et des études cliniques en oncologie sur des thérapies à base de globules rouges (encapsulation des médicaments dans les globules rouges via une technologie propriétaire Erycaps®) dans les domaines du cancer du pancréas ou des leucémies aigües lymphoblastique notamment. Cependant, malgré les investissements réalisés (plus de 300 M€ levés depuis la création de la société, auxquels s’ajoute les avances remboursables, le CIR, etc.) les différentes études cliniques menées n’ont pas pu déboucher sur des résultats favorables, la dernière étude de phase III dans le cancer du pancréas ayant été arrêtée fin 2021.

Depuis lors, la société Erytech était en recherche de partenaire stratégique qui lui permettrait de mettre à profit la connaissance de ses équipes et son savoir-faire (R&D, production, réglementaire en Europe et aux Etats-Unis), et des capacités de financement de la société (38,8 M€ de disponibilité à fin décembre 2022). En parallèle de cette recherche de partenariat, une phase de réorganisation a été initiée conduisant à la vente du site de production aux Etats-Unis en avril 2022 (pour 44,5 M$ et reprise des équipes), une réduction des effectifs avec maintien des principales équipes de R&D, qualité et fonctions support (effectifs passés de 129 personnes à fin décembre 2021 à 45 personnes fin 2022, dont 7 personnes aux Etats-Unis), une réorientation des programmes précliniques désormais axés sur les vésicules extracellulaires dans l’administration de médicaments.

Après plus d’un an de recherche, Pherecydes a été retenu pour être le partenaire d’Erytech dans le cadre de sa nouvelle stratégie de déploiement. La nouvelle entité ainsi formée devrait bénéficier :

• D’un pipeline fourni côté Pherecydes Pharma, dont la réalisation pourrait être accélérée (hausse des AAC, préparation de lancement commercial en early access, avancée de la date de lancement des études, etc.) et du possible enrichissement du pipe vers d'autres indications, d’autres bactéries, des domaines hors santé humaine (en propre ou via l’établissement de partenariats), ou encore des secteurs connexes comme les endolysines (proteines généréss par les phages). ;
• De complémentarité en matière de plateformes techniques, le savoir-faire d’Erytech Pharma dans l’ingénierie protéique pourrait par exemple faciliter les développements dans certains domaines comme l’exploitation des endolysines (possible clonage des gènes d’endolysines pour produire de nouveaux agents anti-infectieux) ou encore le savoir-faire dans les technologies d’encapsulation qui pourrait permettre d’explorer de nouvelles approches et formulations pour l’administration de traitements qui pourraient inclure des phages ;
• De process et d’infrastructures plus matures chez Erytech Pharma (études menées jusqu’en fin de phase III, pilotage d’un site de production, process qualité, réglementaire, etc.) ;
• Des implantations d’Erytech Pharma : 1) à Lyon dont le site sera le futur siège social du nouveau groupe, et qui fait partie d’un pôle majeur dans les domaines des maladies infectieuses en Europe (présence de Bioaster, HCL-CHU, CRIOAC Lyon, etc.), et qui dispose également d’infrastructures GMP qui pourraient servir de base à une future unité de bioproduction ; 2) aux Etats-Unis à travers la filiale Erytech Inc. permettant d’accélérer les développements à l’international et l’accès aux différentes parties prenants pour accéder au marché local en termes réglementaire, clinique ou même d’investisseurs ;
• Du niveau de trésorerie côté Erytech Pharma qui devrait permettre de financer voire d’accélérer les process de R&D et d’études cliniques chez Pherecydes (visibilité financière du nouveau groupe annoncée jusque T3 2024) ;
• De la double cotation d’Erytech Pharma Europe – US, et d’un flottant plus large, permettant de toucher un panel plus large en matière d’investisseurs.

Le nouveau groupe ainsi formé

Une nouvelle gouvernance et une équipe de management remaniée

A l'issue de la Fusion Proposée, M. Jean-Paul Kress, Président d'Erytech, démissionnera de son mandat et M. Didier Hoch, Président de Pherecydes, deviendra Président du Conseil d'administration d'Erytech. Il est prévu que le Conseil d'administration d'Etyech soit composé d'un nombre égal d'administrateurs issus des Conseils d'administration actuels des deux sociétés.

M. Thibaut du Fayet, actuellement Directeur Général de Pherecydes, deviendra Directeur Général d'Erytech, tandis que M. Gil Beyen, actuel Directeur Général d’Erytech deviendra Vice-Président du Conseil d'administration d'Erytech (et restera Président exécutif de Erytech Pharma, Inc., la filiale d’Erytech aux Etats-Unis). M. Eric Soyer restera Directeur Général Délégué et Directeur Financier d'Erytech.

Les deux sociétés ont décidé de mettre en place un comité de pilotage stratégique, composé de Gil Beyen, Thibaut du Fayet, Eric Soyer et Didier Hoch, qui vise à superviser la mise en œuvre de la fusion ainsi que l'intégration opérationnelle des deux sociétés, qui s’appuiera notamment sur une équipe de management qui sera issue des deux sociétés.

Graphique 20 : Structure de management visée post fusion

Source : Pherecydes Pharma,

Les deux sociétés ont décidé de changer le nom de la société fusionnée, qui sera divulgué une fois la fusion achevée.

Structure actionnariale

A l'issue de l’opération d’échange d’actions, compte tenu de la parité d’échange visée (15 nouvelles actions Erytech pour 4 actions Pherecydes) et de la composition du capital de chaque société (flottant d’Erytech Pharma à près de 95%), le flottant de la nouvelle entité serait de plus de 57%, et les principaux actionnaires seraient les investisseurs institutionnels actuellement présents au capital d’Erytech Pharma, à savoir Elaia Partners qui détiendrait 11,6% du capital post opération, suivi par Ace à 8,7% et Go capital à 7,9%.

Graphique 21 : Structure actionnariale visée échange d’actions et absorption de Pherecydes

Source : Pherecydes Pharma,

Valorisation et opinion boursière

A noter qu’à fin 2022, il existait un certain nombre d’instruments dilutifs (BSPCE) pouvant entraîner au total la création de plus de 615 000 actions représentant de l’ordre de 8,0% du capital existant, et pouvant conduire à une levée de fonds potentielle de près de 1,3  M€.

Approche de valorisation par somme des parties

Dans le domaine des infections ostéoarticulaires sur prothèses

Les infections ostéoarticulaires (IOA) toucheraient entre 1% et 2% des prothèses de hanches, et entre 1,5% et 3% des prothèses de genoux. On estime que 30% à 50% de ces infections seraient dues à la bactérie résistante staphylococcus aureus, soit plus de 20 000 infections chaque année dans les principaux pays européens et aux Etats-Unis (sur la base des données 2020).

Compte tenu des prévisions de croissance du marché de la pose de prothèse (doublement au cours de la période 2030, soit une croissance annuelle de plus de 7%), et de la prévalence des infections, le marché cible pourrait dépasser les 30 000 personnes par an d’ici 2026-2027.

Pour établir le potentiel de revenus et de résultats issus de la commercialisation des solutions thérapeutiques de Pherecydes Pharma dans le domaine des infections ostéoarticulaires sur prothèses, nous avons établi notre modélisation sur la base de plusieurs hypothèses :

• Une poursuite des travaux de recherche : phase I/II achevée fin 2024 (coût de 4-5 M€ supportés sur 2022-2024), lancement de la phase III combinée US et Europe pour 2025-2026 (15 M€ estimé au total), une revue réglementaire en 2027 (US et Europe, 500 K€ par an) et une mise sur le marché prévue pour 2028 ;

• Un prix de traitement moyen conforme à ce qui a été obtenu en France dans le cadre de l’AAC (24 K€ par patient, en lien avec la guérison de l’infection, réduisant la durée d’hospitalisation, la probabilité de devoir réopérer les patients, voire dans des cas extrêmes évitant le décès du patient) ;
• Une part de marché qui passerait de 0,5% de la population cible en 2028 à 15% en 2032 ;
• Pas d’érosion de la part de marché ni du prix en rythme de croisière, considérant notre scénario très conservateur, le prix dans les pays anglosaxons pouvant être 2 à 3 fois supérieurs à ceux obtenus sur le marché domestique par exemple, le traitement pouvant adresser d’autres segments que seulement les prothèses de hanches et de genou dont l’infection est déjà déclarée, et être distribué dans des pays hors Europe et Etats-Unis ;
• Une marge brute à 60% du CA (sourcing des phages externalisé) ;

• Un taux d’impôts retenu à 25% en fin de période pour estimer la valeur terminale normative ;

• Un taux d’actualisation de 15%.

Tableau 7 : Tableau de flux prévisionnel, indication infections ostéoarticulaires sur prothèse

Source : TPICAP Midcap

La valeur de la phagothérapie dans l’indication infections ostéoarticulaires sur prothèse est estimée, d’après notre modélisation, à 170 M€.

Dans le domaine des endocardites infectieuses

Si la prévalence des endocardites infectieuses est assez faible : 3 à 10 pour 100 000 personnes par an, cette pathologie a enregistré une forte croissance au cours des dernières années : plus qu’un doublement durant la période 1990-2019, source : frontiersin.org (lié notamment à la hausse des interventions cardiaques, ou encore de l’antibiorésistance). Par ailleurs, si elles restent relativement rares, les endocardites infectieuses sont des maladies graves qui entraînent le décès du patient dans environ 25% des cas.

On estime que la bactérie staphylococcus aureus est à l’origine d’environ 30% des endocardites infectieuses, ce qui, à l’échelle des marchés européens et nord-américains pourrait représenter un marché cible dépassant les 30 000 personnes par an d’ici 2027-2028.

Pour établir le potentiel de revenus et de résultats issus de la commercialisation des solutions thérapeutiques de Pherecydes Pharma dans le domaine des endocardites infectieuses, nous avons établi notre modélisation sur la base de plusieurs hypothèses :

• En matière de recherche clinique : phase I/II lancée en 2023 et finalisée en 2024 (moins de 1 M€), lancement de la phase III combinée US et Europe pour 2025-2027 (15 M€), une revue réglementaire en 2028 (US et Europe) et une mise sur le marché prévue pour 2029 ;

• Un prix de traitement moyen estimé à (25 K€ par patient, en lien avec la guérison de l’infection, réduisant la durée d’hospitalisation et en augmentant la probabilité de survie des patients) ;
• Une part de marché qui passerait de 1% de la population cible en 2029 à 20% en 2033 ;
• Pas d’érosion de la part de marché ni du prix en rythme de croisière, considérant notre scénario très conservateur, les prix dans les pays anglosaxons pouvant être 2 à 3 fois supérieurs à ceux obtenus sur le marché domestique par exemple, la part de marché pouvant être bien plus élevée en cas de réduction significative du taux de mortalité dans l’indication ;
• Une marge brute à 62% du CA (sourcing des phages externalisé) ;

• Un taux d’impôts retenu à 25% en fin de période pour estimer la valeur terminale normative ;

• Un taux d’actualisation de 15%.

Tableau 8 : Tableau de flux prévisionnel, indication endocardites infectieuses

Source : TPICAP Midcap

La valeur de la phagothérapie dans l’indication endocardites infectieuses est estimée, d’après notre modélisation, à 196 M€.

Synthèse de valorisation et Opinion Boursière

Objectif de cours

Compte tenu de l’AAC déjà obtenu en France (indication sur le prix du traitement), des patients déjà traités avec les phages en ATU, et du fait que l’étude de phase I/II est déjà lancée, nous appliquons ainsi une décote de 65% à la valeur obtenue dans notre modélisation (soit 59 M€) pour la phagothérapie à destination des infections ostéoarticulaires sur prothèse causée par la bactérie staphylococcus aureus, pour tenir compte de l’absence de donnée clinique à date, de la nécessité de mener une phase III (possibilité d’échec), des aléas de calendrier possible sur les phases cliniques et réglementaires, et des incertitudes liées au rythme de diffusion du produit sur le marché une fois l’AMM obtenu.

Pour la phagothérapie à destination des endocardites infectieuses causées par la bactéries- staphylococcus aureus, nous appliquons une décote de 80% à la valeur obtenue dans notre modélisation (soit 39 M€), car les développements sont à un stade moins avancé que dans la précédente indication (phase I/II en cours de lancement).

Dans les autres indications ciblées, le groupe n’étant pas le promoteur des études dans certains cas (infection du pied diabétique) ou n’ayant pas encore lancé les études cliniques de phase I/II, nous n’avons pas, à ce stade, intégré ces domaines de recherche dans notre valorisation de la société.

Par ailleurs, si le Phagogramme ou le savoir-faire en matière de phages pourraient faire l’objet de partenariats, à destination des secteurs hors santé humaine par exemple, comme aucun accord n’a encore été conclu à date, il est difficile de valoriser la technologie développée par le groupe, nous ne l’intégrons pas non plus dans notre approche de valorisation.

Tableau 9 : Synthèse de notre approche de valorisation

Source : TPICAP Midcap

Sur la base de notre approche de valorisation par somme des parties, nous obtenons une valeur d’entreprise de 98 M€, soit une valeur des capitaux propres de 97 M€ ou 13,4 € par action. Cependant, pour réaliser leur stratégie, les dirigeants devront avoir recours à des financements extérieurs.

Dans notre modélisation, nous avons retenu des levées de fonds de 34 M€ au cours des prochaines années, sur la base du cours actuel cela correspond à la création de 13,6 millions de titres. Par ailleurs, l’exercice des BSPCE en circulation à fin 2022 pourrait conduire à la création de 615 000 titres additionnels (levée potentielle de 1,3 M€). Sur une base totalement diluée, la valorisation par action de Pherecydes Pharma ressort à 6,2 € par action, ce qui constitue notre objectif de cours.

A noter que notre approche de valorisation a été réalisée sur la base de notre scénario stand alone. Le rapprochement avec Erytech Pharma pourrait conduire à une accélération des étapes cliniques et de la pénétration du marché ce qui pourrait conduire à une valeur supérieure pour les indications concernées. Par ailleurs grâce aux moyens financiers d’Erytech Pharma, le recours à des financements extérieurs pourrait être réduit par rapport à notre scénario actuel, impliquant une moindre dilution.

Opinion Boursière

Après seulement 5 ans de déploiement de la stratégie de phagothérapie de précision à destination d’indications aux besoins thérapeutiques non satisfaits, le groupe a lancé sa première étude de phase I/II, et d’autres études cliniques devraient suivre menées en interne ou par les hôpitaux eux-mêmes ce qui devrait permettre d’alimenter le newsflow scientifique. Par ailleurs, l’avancée actuelle de la technologie et du savoir-faire devrait permettre aux dirigeants de les commercialiser en dehors du périmètre du groupe dans les mois à venir, validant les orientations stratégiques prises et alimentant le newsflow opérationnel.

Le projet avec Erytech Pharma, l’accélération des programmes de recherche, ou encore les partenariats devraient alimenter le newsflow sur le titre, et ainsi participer au rebond du cours. Nous initions ainsi la couverture du titre avec une opinion Acheter.